[发明专利]伊曲康唑缓释微球的制备及应用

说明书

本发明公开了伊曲康唑缓释微球的制备及应用，属于医药技术领域。本发明首先采用乳化化学交联法制备伊曲康唑白蛋白微球(ALB‑ITZ)，然后在其外层包覆壳聚糖以制备伊曲康唑缓释微球(CS‑ALB‑ITZ)。本发明所得CS‑ALB‑ITZ呈球形，包封率为(98.44±1.24)％，粒径为(4.20±0.26)μm，电位为(2.27±0.54)mV。体外释放结果显示，微球可缓慢持续释放7天；同时体外抗真菌结果表明，当药物浓度为1μg·mL^‑1时，CS‑ALB‑ITZ的抑制率达99％，具有明显的抗真菌效果，有望将其应用为抗真菌药物新制剂。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及伊曲康唑缓释微球的制备及应用。

背景技术

侵袭性真菌感染(invasive fungal infections，IFIs)是指深部皮肤结构、肌肉、粘膜以及内脏器官遭受的真菌感染，又称为深部真菌感染或系统性真菌感染。在重症监护室(ICU) 中，IFIs约占微生物感染的20％，主要包括念珠菌属(～80％)和曲霉菌属(～10％)。真菌感染死亡中80％以上的死亡是由念珠菌、曲霉菌和隐球菌引起的。且随着器官移植的普及、免疫抑制剂等的普遍使用、白血病及艾滋病等恶性病慢性病患者的增多，导致各种严重免疫缺陷病患者的数量显著增加，同时致使侵袭性真菌感染的发生率呈明显上升趋势。

伊曲康唑是一类FDA批准的三唑类广谱抗真菌药，对念珠菌病、曲霉菌病、甲真菌病等多种真菌感染疾病具有良好的治疗效果。伊曲康唑主要是通过抑制真菌细胞膜上的关键酶麦角固醇合成酶的合成，进而影响真菌细胞膜的结构和功能，从而达到抗真菌作用。目前市售的ITZ剂型主要有注射剂和口服制剂，但全身性的治疗方式会造成一些不良反应，如肝肾毒性以及头痛腹痛等，且到达患病部位的药物浓度较低。

发明内容

为解决上述问题，本发明将伊曲康唑制备成缓释微球剂型，一方面通过肺部给药提高局部药物浓度降低毒副作用，另一方面通过缓释制剂延长体内停留时间，实现长期抗真菌效果。

本发明通过将抗真菌药物伊曲康唑(Itraconazole，ITZ)通过乳化包囊的方法包封于白蛋白(albumin，ALB)中，通过调节其工艺参数制得包封率高、粒径尺寸适合吸入的ALB-ITZ 微球；同时通过单因素筛选出具有最好抗菌效果的壳聚糖，从而制备CS-ALB-ITZ微球。本发明CS-ALB-ITZ微球粒径大小适用于肺部给药，且可以在一周内缓释伊曲康唑，体外的细胞毒性实验显示微球具有良好的生物相容性。

本发明技术方案：

本发明提供一种制备伊曲康唑缓释微球的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备ALB-ITZ微球：伊曲康唑ITZ溶于甲醇中配制得ITZ溶液；白蛋白ALB溶于水中配制得ALB水溶液；将ITZ溶液与ALB水溶液混合，混匀作为水相；将液体石蜡作为油相，加入乳化剂，然后将水相逐滴缓慢加入油相中，乳化得到W/O型初乳；然后加入戊二醛溶液进行固化，得到ALB-ITZ微球；

(2)制备CS-ALB-ITZ微球：将壳聚糖溶于冰醋酸溶液中配制得壳聚糖的乙酸溶液，并调节pH至3-4.5；将三聚磷酸钠TPP溶于水中配制得TPP溶液，并调节pH至6.5-7.5；将步骤(1)所得的ALB-ITZ微球溶于水中获得ALB-ITZ微球分散液；再将ALB-ITZ微球分散液缓慢滴加至壳聚糖的乙酸溶液中，混匀，作为分散相；TPP溶液加入至分散相中，混匀进行反应；反应结束后，固液分离，收集固体，洗涤、干燥，得到伊曲康唑缓释微球，记作 CS-ALB-ITZ微球。

在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，ITZ溶液的浓度为20-30mg·mL^-1；具体可选 25mg·mL^-1。

在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中，ALB水溶液的浓度为40-60mg·mL^-1；具体可选50mg·mL^-1。