[发明专利]一种用于微乳制剂的油相调配方法及其应用

说明书

本发明公开一种用于微乳制剂的油相调配方法，利用选定的油相的酸值AH、表面活性剂的HLB值通过公式计算确定油相平衡调节剂的种类，并进一步结合目标微乳的粒径通过公式计算油相平衡调节剂的用量，最后按照计算结果将油相、表面活性剂和油相平衡调节剂制成符合预期目标参数的微乳制剂。采用本发明的方法调配得到的微乳，在微乳粒子尺寸、澄明度、稳定性、药物包封率、载药量、存储稳定性方面均具有显著的优势，并且这些制剂学参数可以根据公式进行准确调控。加入油相平衡调节剂后，对微乳的核心性质调控行为产生了意想不到的优势，并且还能实现显著的药物增溶，有利于药学应用方面。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种油相调配方法，其根据油相的理化特性以及表面活性剂的种类，在推导的公式指导下添加特定比例的游离脂肪酸或甘油酸酯，调控微乳系统的粒径、电位、澄明度、稳定性等核心性能，可以用于提高微乳体系增溶难溶性药物的能力。

背景技术

微乳作为新型药物制剂的一种，由乳化剂、助乳化剂、油相在水相中自组装形成，可以显著增溶难溶性药物，在以药物增溶为导向的剂型开发中拥有广阔的应用前景。此外，作为一种热力学稳定体系，微乳及其载药系统拥有比其他新型制剂更优的稳定性，近年来逐渐吸引了药物研发人员的重视。然而，在微乳制备过程中，微乳的粒径、电位、澄明度、稳定性、包封率、载药量等核心特征与所采用的辅料类型和各辅料间配比密切相关。在特定的辅料组成和一定的配比范围内，药学研发人员对微乳的制备工艺以及微乳药物增溶有调控能力。但当辅料种类更换、处方配比更改后，需要重新建立处方工艺优化路径，工作量大、程序繁琐、花费多。因此，理清哪些核心要素能够决定微乳制备和理化性质的核心数据是至关重要的。

油酸等游离脂肪酸主要来源于自然界，以甘油酯的形式存在于动植物油脂中。将油酸含量高的油脂经过皂化、酸化分离，即可得到油酸。从化学结构上看，具有游离羧基和长达17个碳原子的单烯烃链，又称十八碳烯酸；羧基具有亲水性，而单烯烃链具有疏水性，因此油酸也常被用作表面活性剂。包括微乳在内的纳米粒子由于纳米尺寸效应，比表面积以及粒子间作用能较大，这种特殊的表面结构很容易形成团聚体。要稳定纳米粒子在液体中的分散体系，主要通过减少吸引力、增加排斥力、控制极性基团暴露、调整亲水亲油基团平衡等方式来抑制纳米粒子形成聚块或絮凝。

微乳所用到的表面活性剂又称乳化剂，主要作用是乳化、分散、增溶难溶性成分，使多组分在无需外力作用下自发形成均相体系。它主要通过相似相容原理完成疏水端的内卷和亲水端的外展，以此形成一个斥力与吸附力平衡，产生较高的能垒来预防和抵抗粒子聚结，保持粒子的均相稳定。但在众多表面活性剂中，表面活性剂与油相的优化配比需要大量实验去筛选和验证，一旦更换了表面活性剂或者油相的种类，摸索最优的处方工艺工作量很大，耗时耗力。譬如申请人团队前期的发明专利(CN201510567457.5)采用薏苡仁油为油相，RH40为表面活性剂，PEG400为表面活性剂，以100:(50～75):(15～25)制备的微乳符合粒径小、体系稳定，溶液澄明的特点。但薏苡仁油的理化特性受到薏苡仁药材来源的决定，不同产地的薏苡仁药材提取出的薏苡仁油酸值、碘值、蛋白含量会有差异，因此在制备薏苡仁油微乳的过程中，一旦产地出现变更，需要大量实验去调整油-表面活性剂-助表面活性剂的比例和工艺。同样，申请人前期的发明专利(CN201410149596.1；CN201410149584.9)中采用的其它来源油相，如蓖麻油、橄榄油、白术油、鸦胆子油等，油/表面活性剂/助乳化剂以40:(10～35):(10～20)比例可以制备出粒径小、体系稳定，溶液澄明的微乳，但一旦天然来源的油相更换批次或提取来源，上述比例可能偏离出最佳的制备工艺范围。

发明内容

本发明的目的是提供一种油相调配方法，可以使得在采用不同品相和理化性质的油相与乳化剂搭配制备微乳系统时，均可以通过酸值或者游离脂肪酸比例的调整快速制得符合特定要求(如粒子尺寸、澄明度、稳定性)的微乳体系。并且这种微乳对难溶性药物的增溶能力相比现有技术得到进一步的提高，可以用于微乳相关的新剂型开发与应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：