[发明专利]奥司他韦杂质C10-E-ZZ2及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了奥司他韦杂质C10‑E‑ZZ2及其制备方法和用途，该杂质为磷酸奥司他韦原料药中的主要杂质，在奥司他韦中间体E和原料药中的控制限度为不得过0.1％。本发明所公开的制备方法成本低廉，并能够进行大量合成，为磷酸奥司他韦杂质的定性及定量分析提供对照品，同时本发明还公开了该杂质在奥司他韦中间体E中的检测方法，从而为奥司他韦原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。

技术领域

本发明属于药物合成和分析技术领域，涉及原料药生产过程中杂质、制备及其分析检测，特别涉及一种磷酸奥司他韦的杂质C10-E-ZZ2及其制备方法和用途。

背景技术

奥司他韦，化学名称为：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，结构式为：

奥司他韦(Oseltamivirphosphate)是一种神经氨酸酶抑制剂，可通过抑制流感病毒神经氨酸酶的活性，阻止病毒从感染细胞中释放，从而达到控制目的，其对甲型、乙型流感、H5N1、H9N2等亚型流感病毒引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。该药于1999年获得美国FDA批准上市，商品名为达菲。奥司他韦是目前国际上预防和治疗流感的主选用药，主要适应症包括用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗、用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感预防。同时，奥司他韦是FDA批准的唯一一个可用于超过14天新生儿流感治疗药物。

药物中杂质，尤其是对应异构，非对应异构、位置异构体和同分异构体杂质，其残留带入原料药的风险较高，相关杂质的超标会降低用药的收益，其安全风险不容轻视，因此通过定向制备奥司他韦杂质，建立相应分析方法，对在中间体中将对应的衍生杂质控制在药物研究指导原则要求的0.1％范围内、对应保障原料药及制剂的质量具有重要意义。

发明内容

奥司他韦典型的工业化制备工艺，如下所示：

化合物C10-C的制备是二烯丙胺从化合物C10-B 5位反面进攻开环得到，因此理论上不可避免引入从化合物B 4位反面进攻的杂质C10-C-ZZ2，该杂质在中间产品C10-E中衍生成杂质C10-E-ZZ2，最终在奥司他韦原料药中衍生成同分异构体杂质C10-ZZ11，因化学性质与奥司他韦极其相似，因此其残留带入奥司他韦原料药和制剂中风险较大，通过中间体E中控制对应的衍生杂质C10-E-ZZ2，实现原料药中对应的衍生杂质C10-ZZ11的最终控制：

为了给奥司他韦及其中间体E的质量研究提供有关物质对照品，提高奥司他韦的质量，为奥司他韦的安全用药提供重要的保障，降低药物安全风险，本发明合成并鉴定了奥司他韦生产路线中的杂质C10-E-ZZ2，该杂质最终衍生成原料药中的同分异构体杂质C10-ZZ11，因此在中间体C10-E中合成C10-E-ZZ2从而间接控制原料药中同分异构体杂质C10-ZZ11，降低因杂质超标引入的奥司他韦用药风险。

本发明提供了一种奥司他韦中警示结构杂质C10-E-ZZ2：

化学名称：

(3R,4S,5R)-乙基5-乙酰胺基-4-(二烯丙胺基)-3-(戊-3-氧基)环己-1-烯甲酸酯。

另一方面，本发明提供奥司他韦杂质C10-E-ZZ2的制备方法，包括以下步骤：

1)将式C10-SM1-ZZ5

表示的化合物，与二烯丙胺反应制备得到化合物C10-E-ZZ2-A；