[发明专利]奥司他韦杂质C10-E-ZZ2及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种奥司他韦杂质C10-E-ZZ2，化学名称为(3R,4S,5R)-乙基 5-乙酰胺基-4-(二烯丙胺基)-3-(戊-3-氧基)环己-1-烯甲酸酯，如下式所示化合物：

。

2.如权利要求1所述奥司他韦杂质C10-E-ZZ2的制备方法，包括如下步骤：

1）将式C10 -SM1-ZZ5

表示的化合物，与二烯丙胺反应制备得到化合物C10-E-ZZ2-A

；

2）将步骤1）制备的化合物C10-E-ZZ2-A溶于非质子有机溶剂，在有机磷化合物和偶氮二甲酸二酯类化合物存在下与邻苯二甲酰亚胺反应，得到化合物C10-E-ZZ2-B

；

3）将步骤2）制备的化合物C10-E-ZZ2-B在水合肼中脱出保护基得到化合物C10-E-ZZ2-C

；

4）将步骤3）制备的化合物C10-E-ZZ2-C在缚酸剂和乙酰化试剂存在下缩合得到C10-E-ZZ2

。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的非质子有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、N,N-二甲基甲酰、N,N-二乙基甲酰胺和二氯甲烷中的一种或多种。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机磷化合物为三苯基膦、苄基二苯基磷、三己基膦、三对甲苯基磷、三丁基磷或三叔丁基磷。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤2）中的偶氮二甲酸二酯化合物为偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二苄酯。

6.如权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。

7.如权利要求2至6中任一项所述的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的乙酰化试剂为醋酸酐或乙酰氯。

8.如权利要求1所述的杂质C10-E-ZZ2在奥司他韦中间产品E中的检测方法，包括：

（1）色谱条件：

色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶柱（推荐采用Agilent SB-C8 4.6×250mm，5μm的色谱柱）接鬼峰捕集柱

流速：1.0ml/min

柱温：35℃

检测波长：207nm

流动相A：0.02mol/L磷酸二氢钾（用1mol/L氢氧化钾调pH至6.0）

流动相B：乙腈

梯度洗涤程序：

进样量：10μl

稀释剂：体积百分比50%乙腈水溶液

（2）溶液配制

空白溶液：体积百分比50%乙腈水溶液

系统适用性溶液：

C10-E-ZZ2对照品母液：精密称C10-E-ZZ2对照品约1mg置25ml量瓶，加入适量乙腈使完全溶解后，用稀释剂定容；

精密称取C10-E对照品约40mg置20ml量瓶，再精密加入C10-E-ZZ2对照品母液约1ml置同一20ml量瓶，加稀释剂溶解定容；

供试品溶液：精密称取C10-E供试品约40mg置20ml量瓶，加稀释剂溶解定容；

1%自身对照溶液：将精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶，用稀释剂定容；

（3）测定

精密量取空白溶液进样至无干扰后，再精密量取系统适用性溶液进行检测，各峰出峰顺序为C10-E、C10-E-ZZ2，主峰与相邻杂质之间分离度不小于1.5，各已知杂质之间分离度不小于1.2，C10-E峰的理论塔板数大于3000；再精密量取其中一份1%自身对照溶液连续进样5次，峰面积RSD不得大于2.0%；再精密量取1%自身对照溶液、供试品溶液各10μl，进样检测，记录色谱图；按加校正因子的自身对照法计算各杂质含量；C10-E-ZZ2的校正因子按1计算；

（4）杂质计算公式：

杂质含量=供试品中杂质峰面积/1%自身对照主峰面积×校正因子×1%。

9.如权利要求1所述奥司他韦杂质C10-E-ZZ2作为奥司他韦中间体E或奥司他韦原料药或其制剂质量研究的对照品的用途。