[发明专利]导致French-Canadian型Leigh综合征的LRPPRC基因复合突变体

说明书

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及导致French‑Canadian型Leigh综合征的LRPPRC基因复合突变体。本发明提供了导致French‑Canadian型Leigh综合征的LRPPRC基因突变体，所述LRPPRC基因突变体与野生型LRPPRC基因相比包括c.3259AG突变；所述c.3259AG突变与现有的c.4078GA突变复合组成复合杂合突变，进而形成LRPPRC基因复合突变体。通过检测该LRPPRC复合突变体蛋白在生物样品中是否存在，可以有效地检测受试者是否携带有上述突变，用于筛查或诊断French‑Canadian型Leigh综合征致病基因突变携带者或患者。

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体涉及导致French-Canadian型Leigh综合征的LRPPRC基因复合突变体。

背景技术

French-Canadian型Leigh综合征(Leigh syndrome，French-Canadian type，LSFC，MIM220111)即法国-加拿大型Leigh综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传性严重神经系统疾病，于婴儿期起病。其特点是皮质下脑区存在双侧对称性坏死病灶。患者通常表现为发育迟缓、张力减退、轻度面部畸形、慢性良性代偿性代谢酸中毒，严重酸中毒发作和昏迷是导致其高病死率的主要原因。

LSFC是Leigh综合征的一种，其患者临床症状取决于受损的中枢神经系统区域，主要临床特征有婴幼儿吸吮能力差、头部失去控制和运动技能丧失，可伴有食欲不振、呕吐、烦躁不安、持续哭闹、精神运动迟滞、发育不良、共济失调、癫痫发作等，脑电图多见棘慢波，随着疾病的发展，可出现全身无力、肌张力低、乳酸性酸中毒，直至导致呼吸和肾功能的损害。大多数LSFC患者临床均表现出乳酸性酸中毒和脑病，表现出的代谢和(或)神经系统的危象多少，决定了患者的死亡。代谢危象的特点是血清高乳酸、高血糖、低张力、昏迷、肝功能障碍、休克、呼吸窘迫和多器官衰竭。神经系统的危象主要表现为张力减退、共济失调、昏迷、呼吸模式异常、癫痫发作和类中风发作。

LRPPRC基因(MIM 607544)定位于染色体2p21，基因全长109.8kb，包含38个外显子和37个内含子，编码1394个氨基酸组成的130kD的LRP130。LRPPRC基因编码具有多个五肽重复序列(PPR)的富含亮氨酸的蛋白质，该蛋白质主要定位于线粒体，其在转录后水平调节调节线粒体基因蛋白表达，同时在调控线粒体自噬功能中发挥重要作用。ClinVar数据库中收录的关于LSFC的LRPPRC基因突变数十个，其中致病突变和可能致病突变主要涵盖片段缺失、微小重复、微小缺失、错义突变、剪切位点突变等变异类型。

基因突变是导致French-Canadian型Leigh综合征发生发展的重要遗传基础，基因诊断是确诊French-Canadian型Leigh综合征的重要标准。临床上需要针对不同突变建立相应的检测技术并用于明确病因和疾病诊断，现有技术中对基因突变位点基因型的检测，可以采用其他方法限制性酶切片段长度多态性、单链构象多态性、等位基因特异的寡聚核苷酸杂交等等，但这些检测方法均不能同时满足定性、定量及明确突变基因的序列的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供导致French-Canadian型Leigh综合征的LRPPRC基因复合突变体、复合突变体蛋白和应用，本发明发现了新的LRPPRC基因突变位点，与现有LRPPRC基因突变位点复合形成新的LRPPRC基因复合突变体，可以作为French-Canadian型Leigh综合征的筛查和诊断位点，将患者、携带者和正常人群区分开，指导患者的精准治疗和优生优育。

本发明提供了一种LRPPRC基因突变体，所述LRPPRC基因突变体与野生型LRPPRC基因相比包括c.3259AG突变。

优选的，所述LRPPRC突变体蛋白与野生型LRPPRC蛋白相比包括p.M1087V突变。