[发明专利]S1PR2拮抗剂及其在制备治疗肺部疾病药物中的用途

说明书

本发明公开了一种S1PR2拮抗剂及其在制备治疗肺部疾病药物中的用途。通式I、II、III、IV所示化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、活性代谢物、N‑氧化物、立体异构体、互变异构体或几何异构体，作为S1PR2拮抗剂。所述通式化合物在制备用于MMP2、IL‑5、TGF‑β1的表达抑制，BMPR2的表达增加的药物的用途；或在制备用于预防和/或治疗受益于MMP2、IL‑5、TGF‑β1的表达抑制，BMPR2的表达增加的疾病、病症或病况的药物中的用途；或在制备预防和/或治疗肺动脉高压、肺动脉狭窄、慢性阻塞性肺炎、慢性气管炎等肺部疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种新型的S1PR2拮抗剂、其药物组合物和用途，特别涉及一种S1PR2拮抗剂及其在制备治疗肺动脉高压、肺动脉狭窄、慢性阻塞性肺炎、慢性气管炎等肺部相关疾病药物中的用途。

背景技术

鞘氨醇-1-磷酸二型受体S1PR2又被称为EDG-5，其基因位于19号染色体上，全长9899nt，共计有2个外显子组成，编码由353个氨基酸残基组成的蛋白质，蛋白质的分子量是38kDa，S1PR2的表达与细胞内的信号转导相关，参与细胞的增殖、分化、炎症及免疫反应。S1PR2蛋白结构主要包括三个部分组成：位于细胞膜外的N-端螺旋、位于膜内的α-螺旋区域以及位于细胞膜内的与G蛋白结合的C-端螺旋区域。S1PR2在细胞生存、血管生成、收缩舒张、炎症、肝脏代谢、免疫、肌肉功能、神经元功能、肾功能和癌症等方面发挥着重要作用(2016，Heringdorf等)。

越来越多的证据表明S1P及S1PR信号传导在肺部疾病的发生发展发挥着作用。我们通过研究发现S1PR2与骨形态形成蛋白受体(BMPR2)、基质金属蛋白酶2(MMP2)、白介素(IL-5)、转化生长因子-β1(TGF-β1)等蛋白的表达密切相关，而这些蛋白作为标志物在肺动脉高压、肺动脉狭窄、慢性阻塞性肺炎、慢性气管炎等肺部相关疾病中具有重要作用。拮抗S1PR2可以有效减少MMP2、IL-5、TGF-β1的表达，促进BMPR2的表达，将有益于肺动脉高压、肺动脉狭窄、慢性阻塞性肺炎、慢性气管炎等肺部疾病的治疗。

BMPR2最初确定在调节骨骼和软骨的生长和成熟(分化)中起作用。后来发现BMPR2在调节多种类型细胞的生长和分化方面起着更广泛的作用。BMPR2抑制生长因子刺激的平滑肌细胞的增殖(2010，Rabinovitch等)。研究人员已经确定了350多种BMPR2基因突变与肺动脉高压发生相关。BMPR2的缺失会导致肺动脉平滑肌细胞的增殖，以响应TGF-β1和通常抑制其增殖的骨形态发生蛋白本身。BMPR2的缺失也可诱导对细胞凋亡的易感性。

MMP2是基质金属蛋白酶基因家族(MMPs)成员之一，该基因编码的MMP2蛋白主要降解型胶原，MMP2广泛参与血管重塑、血管生成、组织修复、肿瘤侵袭、炎症和动脉粥样硬化斑块破裂等多种生理功能(2015，Brás等)。

IL-5是活化T细胞和B细胞生长和分化的主要因素，影响嗜酸性粒细胞的分化、活化、存活和增殖，广泛参与疾病进程。抗IL-5抗体治疗的使用对哮喘、特应性皮炎、鼻息肉病、高嗜酸性粒细胞综合征、嗜酸性粒细胞性食管炎和Churg-Strauss综合征患者具有潜在的疗效(2014，Kutikhin等)。

目前已有的二芳氧基苯基S1PR2拮抗剂主要用于纤维化的治疗和PET-CT成像(Org. Biomol.Chem.,2015,13,7928；J.Med.Chem.2021,64,6037-6058)，未见治疗肺动脉高压、肺动脉狭窄、慢性阻塞性肺炎、慢性气管炎等相关疾病的相关报道。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一类与文献中已报道的结构不同的作为S1PR2拮抗剂的化合物，以及将其用于制备治疗肺动脉高压、肺动脉狭窄、慢性阻塞性肺炎、慢性气管炎等肺部相关疾病的药物的用途。