[发明专利]基于序列编解码的抗体人源化方法

说明书

本申请涉及生物研究领域，其具体地公开了一种基于序列编解码的抗体人源化方法，其通过采用基于自然语义理解的人工智能模型，将基因序列作为文本序列，通过对于所述基因序列的全局隐含特征和不同基因跨度下的多尺度邻域关联特征的融合来分别表征所述人体内的抗体分子基因序列以及所述改造后兔源抗体的基因序列的特征分布信息。并且利用所述改造后兔源抗体基因特征相对于所述抗体分子基因特征的转移矩阵来评估所述改造后兔源抗体与所述人体内的抗体分子的同源度，进而对改造后的兔源抗体的基因序列与人体内的抗体分子的基因序列的同源度进行校验。

技术领域

本申请涉及生物研究领域，且更为具体地，涉及一种基于序列编解码的抗体人源化方法。

背景技术

抗体人源化是重组抗体（单克隆抗体）生产制备实验研究的重要组成部分。所谓抗体人源化为从兔源性抗体往人源性抗体发展的过程。临床上使用的单抗多数为鼠源性单抗，由于人和小鼠的种属特异性，鼠源性抗体的使用存在种种限制，会产生抗药抗体。

鼠抗体或兔抗体作为外源蛋白进入人体，会使人体免疫系统产生应答，产生以鼠抗体作为抗原的特异性抗体，即产生人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody，HAMA)，通常异源蛋白在人体内会很快得到清除，半衰期很短。同理，兔源性抗体也存在这种缺陷，需要进行人源化设计，以减低免疫原性。由于兔源性抗体在临床应用上存在种种限制，人们利用重组DNA技术对兔源抗体进行人源化改造，使抗体人源化。

传统鼠源或兔源抗体人源化，就是通过基因改造，使其和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓，从而逃避人免疫系统的识别，避免诱导HAMA反应。进行抗体人源化时应遵循两个基本原则，即保持或提高抗体的亲和力和特异性，大大降低或者基本消除抗体的免疫原性。

在现有的技术方案中，传统兔源抗体人源化方法和鼠源类似，采用同源建模的方法，将框架区的兔源氨基酸序列突变成人源，最终通过ELISA或者SPR等方法，确定抗体的亲和力，选择人源化的版本。由于兔源抗体与人源抗体同源度很低，同源建模的结构可信度低，导致突变后的人源化版本的兔抗亲和力普遍降低。

因此，期望一种优化的抗体人源化方案来实现更高程度的同源化。

发明内容

为了解决上述技术问题，提出了本申请。本申请的实施例提供了一种基于序列编解码的抗体人源化方法，其通过采用基于自然语义理解的人工智能模型，将基因序列看作文本序列，通过对于所述基因序列的全局隐含特征和不同基因跨度下的多尺度邻域关联特征的融合来分别表征所述人体内的抗体分子基因序列以及所述改造后兔源抗体的基因序列的特征分布信息。并且利用所述改造后兔源抗体基因特征相对于所述抗体分子基因特征的转移矩阵来评估所述改造后兔源抗体与所述人体内的抗体分子的同源度，进而对改造后的兔源抗体的基因序列与人体内的抗体分子的基因序列的同源度进行校验。

根据本申请的一个方面，提供了一种基于序列编解码的抗体人源化方法，其包括：

训练阶段，包括：

获取训练数据，所述训练数据包括训练抗体分子的基因序列、训练改造后兔源抗体的基因序列以及所述训练抗体分子的基因序列和所述训练改造后兔源抗体的基因序列之间的同源度的真实值；

将所述训练抗体分子的基因序列和所述训练改造后兔源抗体的基因序列分别通过所述基于转换器的上下文编码器和所述多尺度邻域特征提取模块以得到训练抗体分子基因特征向量和训练改造后兔源抗体基因特征向量；

计算所述训练改造后兔源抗体基因特征向量相对于所述训练抗体分子基因特征向量的转移矩阵作为训练分类特征矩阵；

将所述训练分类特征矩阵通过所述分类器以得到分类损失函数值；