[发明专利]含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物包含颗粒物，所述的颗粒物包含以如下的质量分数计的组分：30‑45％无水奈拉替尼马来酸盐、7‑28％共聚维酮、25‑48％填充剂、1.0‑8.0％崩解剂、0.5‑4.0％助流剂和0.5‑4.0％润滑剂。本发明的药物组合物具有良好的稳定性以及与参比制剂等效果的体内生物活性，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种含有EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

(E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺一马来酸盐，也称为奈拉替尼马来酸盐，具体结构如下，是一种特定的蛋白激酶抑制剂。

研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR(表皮细胞生长因子受体)的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。在30％以上乳腺癌患者中可发现EGFR和HER2浓度升高，其中，HER2为EGFR家族中最为重要的基因之一。

奈拉替尼马来酸盐的有效成分为奈拉替尼，是不可逆HER2/EGFR抑制剂，能有效抑制HER1和HER2酪氨酸激酶活性。从而抑制肿瘤细胞的生长。马来酸奈拉替尼最初由惠氏公司研制,被辉瑞制药公司并购后,授权给美国PUMA生物科技公司负责开发、上市、生产和销售。2017年7月17日被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,商品名为马来酸奈拉替尼片以无水晶型的马来酸奈拉替尼为原料，与辅料混合，经流化床制粒工艺、压片、包衣而得，最终活性成分马来酸奈拉替尼的晶型转变为有水晶型。

奈拉替尼具有良好的抑制肿瘤细胞生长的作用，但是奈拉替尼易于降解，稳定性差，尤其是在制成药物组合物后，由于多种辅料和水的存在，主要有以下两个方面的问题：

1.会加速奈拉替尼马来酸盐降解，其降解杂质的具体结构式如下，此降解杂质在高温和高湿情况下加速增长，这要求在制剂制备过程中尽可能的避免高温和遇水。而在临床上应用，由于奈拉替尼杂质副作用大，通常来说，需要控制奈拉替尼制剂的降解杂质含量小于1.5％，因此，需要提供稳定的奈拉替尼制剂对于本领域技术人员是一种挑战。

2.奈拉替尼马来酸盐遇水容易从无水晶型转变为一水晶型，晶型的转变会影响药物质量的控制，以及药物的溶出、释放，进而影响药物的治疗效果和副作用，这要求在制剂制备过程中尽可能的避免使用水。基于以上两点，需要提供稳定的奈拉替尼制剂对于本领域技术人员是一种挑战。

专利CN102724970公开了一种奈拉替尼马来酸盐片的制备方法，但该方法仅仅是针对改善奈拉替尼在制粒过程中表现出的粘结性。在过程中采用了流化床湿法制粒工艺，存在高温和遇水的环境，没有针对于奈拉替尼自身不稳定易于转化为有水晶型和易于降解的化学特性，并不能保证最终制剂具有良好的稳定性和溶出性质。同时，奈拉替尼马来酸盐在制粒过程由无水晶型转化为有水晶型，无法控制晶型是否转化完全，给药品的质量控制带来挑战。

专利CN106913529公开了一种奈拉替尼马来酸盐片的制备方法，采用流化床制粒工艺，同时控制造粒制备过程的颗粒最大含水量10％以下，并通过造粒过程的高温(70-90度)去除水分，控制最终颗粒的水分小于2％。在包衣结束后，单独采用旋转真空干燥机进行干燥才能将水分降低至2％以下。这种程序一般在大生产中时不采用的。结合该专利的制备工艺，可以看出，来奈拉替尼马来酸盐不可避免会发生晶型转化。这样容易造成批间药品转晶程度不一致。而且，该专利中，奈拉替尼胶囊的溶出速度较快，15min即可溶出80％以上，明显快于市面上的马来酸奈拉替尼原研药；与原研先比，该专利的产片在体内生物等效的风险大。