[发明专利]利用羰基化合物合成On-DNA二氢喹唑啉酮化合物的方法

说明书

本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种On‑DNA二氢喹唑啉酮化合物的合成方法以及DNA编码化合物库。本发明所提供的方法包括：将On‑DNA化合物和羰基化合物在含路易斯酸的水相体系中进行反应，得到On‑DNA二氢喹唑啉酮化合物。本发明为On‑DNA二氢喹唑啉酮化合物提供了新的方法，二氢喹唑啉酮骨架结构具有重要的生物活性和药用价值，合成该类化合物可以显著增加DNA编码化合物库的多样性，利用本发明提供的反应方法制备On‑DNA二氢喹唑啉酮化合物，反应底物普适性好、条件温和、成本低、操作方便、收率高。

技术领域

本发明属于DNA编码化合物库技术领域，具体涉及一种On-DNA二氢喹唑啉酮化合物的合成方法以及DNA编码化合物库。

背景技术

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library简称DEL）技术是一种新兴的小分子药物筛选技术。它将DNA技术与组合化学结合，可以高效地构建含亿级容量的化合物库；且在筛选过程中，DEL可同时对多个或同一靶标的多个条件进行筛选。与传统高通量筛选相比，DEL无论在化合物库容量、建库难度以及筛选耗时、耗费上都有巨大优势。

DEL库领域目前最主要的工作之一是DNA上化学反应的开发，简称On-DNA化学反应。因为DNA必须在一定的水相中、pH、温度、金属离子浓度和无机盐浓度下才能保持稳定，因此，对DNA损伤小、有较好的回收率和底物适应性广的On-DNA化学反应，才是大规模应用于DNA编码化合物库的合成所需要的。目前公开报道的On-DNA化学反应种多达上百种，包括水相的、固相的和DNA模板反应，每种的反应条件少则一种，多则十几种，可以说，在其他情况一样的情况下，On-DNA化学反应的种类越多，条件越丰富，普适性越好，在DNA编码化合物库的设计时的选择性才越多，最终DNA编码化合物库的合成成功率才越高，得到的 DNA编码化合物库的多样性才越丰富。

二氢喹唑啉酮骨架结构广泛存在于天然产物和药物分子之中，具有重要的生物活性和药用价值。在已报道的合成方法中，均以2-氨基苯甲酰胺、靛红酸酐衍生物、2-氨基苯甲腈、2-硝基苯胺等为起始原料，在一定条件下和羰基化合物发生缩合反应，得到二氢喹唑啉酮类化合物。这些方法不但反应原料单一，而且存在一些明显的不足，大多数反应条件都比较苛刻，如需要危险的有机溶剂，更高的温度，强酸，昂贵的催化剂，以及复杂的后处理过程等。为了更好的进行二氢喹唑啉酮类化合物的筛选，同时解决DNA编码化合物库构建中On-DNA二氢喹唑啉酮化合物的合成方法限制，亟需开发一种原料易得，反应条件温和，产率高，反应的底物普适性好的合成方法，该方法还可以增加DNA编码化合物库的多样性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种On-DNA二氢喹唑啉酮化合物的合成方法，以应用于构建DNA编码化合物库，从而提高药物筛选效率。

本发明所提供的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种On-DNA二氢喹唑啉酮化合物的合成方法，包括以下方法：

提供如通式（I）所示的On-DNA化合物以及如通式（II）所示的羰基化合物；

（I）（II）

将所述On-DNA化合物和所述羰基化合物在含路易斯酸的水相体系中进行反应，得到如通式（III）所示的On-DNA二氢喹唑啉酮化合物；

（III）

其中，n为0或1；

R选自选自C₁～C₇烷基或取代C₁～C₇烷基，所述取代C₁～C₇烷基的取代基选自C₁～C₆烷基、C₁～C₆环烷基、芳香基亚甲基、取代芳基中的一种；