[发明专利]基于邻苯二酚修饰的aza-BODIPY及其与铁离子络合而成的纳米粒子和其生物应用

说明书

本发明公开一种基于邻苯二酚修饰的aza‑BODIPY及其与铁离子络合而成的纳米粒子和其生物应用。该邻苯二酚修饰的aza‑BODIPY通过与铁离子络合，在普朗尼克F127的包裹修饰下，得到基于金属配位络合物的纳米粒子ABFe NPs。纳米粒子ABFe NPs作为光敏剂，能够应用于生物成像引导的治疗。所述纳米粒子具有近红外二区吸收的能力、共赢的化学动力学/光热联合治疗效果，在体外表现出良好的生物相容性以及强的光毒性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种基于邻苯二酚修饰的aza-BODIPY及其与铁离子络合而成的纳米粒子和其生物应用。

背景技术

肿瘤微环境(tumor microenvironment，TEM)是肿瘤发生、发展过程中所处的内环境，是一个复杂的综合系统，表现为微酸性、乏氧、不完整的血管、过量表达过氧化氢等。研究表明，肿瘤的发生、发展和转移与TEM密切相关，因此改善或利用TEM特性可以控制或抑制肿瘤的生长与转移。

化学动力学治疗(chemodynamic therapy，CDT)是一种利用芬顿反应或类芬顿反应将TEM中过量产生的H₂O₂转变为羟基自由基(·OH)的新型抗肿瘤策略，具有选择性、内源性物质激活的优点，不受类似于光动力治疗的肿瘤乏氧限制、外场穿透深度限制等。常用的芬顿反应催化剂是无机纳米晶体，包括铁、锰、铜、钼等。但是由于CDT活性氧产生效率不高，在肿瘤治疗方面受到了限制，因此，增强芬顿反应的催化速率对于提高CDT抗肿瘤效率至关重要。升温是提高芬顿反应速率的方法之一，因此提高肿瘤区域的局部温度可以加速HO·的产生。光热疗法恰是使用光热剂将光能转化为热量来破坏细胞的治疗方法，具有成本低、特异性好、对正常组织副作用小等优点。类似报道多见于无机纳米晶体，由有机配体和金属离子络合形成的纳米配位化合物/聚合物也能达到相似的效果，但是大部分研究集中于NIR-I。与NIR-I相比，NIR-II由于组织背景低和光子散射少，可以实现更强的组织穿透深度，且最大允许曝光量(1.0W/cm²)更高。因此，探索NIR-II吸收的有机-金属芬顿试剂对于光热/化学动力学协同治疗具有重要意义。

发明内容

本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供一种基于邻苯二酚修饰的aza-BODIPY(氮杂氟硼二吡咯)分子ABOH，该分子引入了邻二苯酚，能够与铁离子进行络合，而铁离子的引入诱发了配体-金属电子转移效应，使与铁离子络合后所得的纳米粒子ABFe NPs的吸收范围延伸至NIR-II。

其化学结构式如下：

本发明的第二个目的是提供上述基于邻苯二酚修饰的aza-BODIPY化合物ABOH的合成方法，包括如下步骤：

将化合物ABOMe在氮气保护下添加到干燥的反应容器中，加入无水二氯甲烷溶解，低温冷却一段时间后，滴加酸性脱甲基试剂反应一段时间，再转移至常温进行反应，直至反应结束，经后处理得到化合物ABOH。

其合成路线为：

作为优选，所述化合物ABOMe、三溴化硼的物质的量之比为1：10～30，更优选为1：20；

作为优选，所述低温为-78℃；

作为优选，所述酸性脱甲基试剂可选用三溴化硼、三氯化铝、氢溴酸、硫酸等，更为优选为三溴化硼；

作为优选，所述后处理的方法为：反应物去除二氯甲烷溶剂，加入体积比为1:1的乙酸乙酯和水混合溶剂搅拌1小时后，除去乙酸乙酯，并经过抽滤得到黑色粗产物，然后以体积比为20：1的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂，通过硅胶层析柱分离纯化得到化合物ABOH。

本发明的第三个目的是提供上述基于邻苯二酚修饰的aza-BODIPY化合物ABOH与铁离子络合后的水溶性纳米粒子。