[发明专利]一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法及应用

说明书

本发明公开了一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法及应用，通过将待测药品两次成盐修饰转换，得到含有高浓度的供试品溶液，利用高效液相色谱法检测供试品溶液中目标杂质的含量。可以将药品和基因毒性杂质有效分离，显著提高供试品溶液和基因毒性杂质对照品溶液的浓度，满足高效液相色谱法的检测限度要求，在一些低限度杂质检测方面可弥补实验室未配备质谱仪的缺陷，避免委托第三方检测，有助于降低企业的研发投入。基于该方法提出的一种JD56192原料药或药物制剂中基因毒性杂质对甲苯磺酸乙酯的定量分析方法，可有效分离JD56192与对甲苯磺酸乙酯，经方法学验证结果符合要求，精准性高，专属性强，操作简单、快速。

技术领域

本发明涉及药品检测技术领域，具体涉及一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法及应用。

背景技术

随着药品监管机构对药品中杂质研究和控制要求的提高，杂质研究及控制已步入杂质谱控制研究阶段，并且对已知杂质分别制订了限度。《ICH M7：诱变性杂质评估和控制》为评估遗传毒性杂质提供了指导，规定了临床开发过程中已知遗传毒性和潜在遗传毒性杂质的可接受限度。为了保证药物的质量安全，2002年欧洲药物管理局(EMA)最先出台了关于基因毒性杂质的管理法规，美国食品药品管理局(FDA)、国际人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)等组织也针对基因毒性杂质先后颁发了相关界定、分类、限度、检测和风险评估程序等一系列指南，目前基因毒性杂质含量已经成为药品获批及上市的关键指标之一。

采用高效液相色谱法测定药品中限度较低的基因毒性杂质，仪器灵敏度难以达到检测要求。目前，在实际应用中，对于低限度的杂质，通常采用高灵敏度的质谱仪进行检测。但由于质谱仪高昂的价格限制了其使用门槛，未能够在国内各实验室全面普及，故许多企业对这些低限度杂质的控制采用委托第三方检测的方式，无形中增加了等待检测结果的时间，影响企业的整体研发进度，同时委托第三检测的费用也不低，增加了企业的研发投入成本。

JD56192是由常州佳德医药科技有限公司研发的一类抗肿瘤新药，其结构式如下式1所示，其合成过程中使用了原料对甲苯磺酸和乙醇，生成的副产物对甲苯磺酸乙酯属于潜在基因毒性杂质，需要控制对甲苯磺酸乙酯在JD56192原料药中的限度不得超过0.001％。药品JD56192在常用有机溶剂中的溶解度很低，采用直接溶解方式处理样品，其灵敏度远达不到高效液相色谱法对甲苯磺酸乙酯的检测限度要求。为了严格控制对甲苯磺酸乙酯的含量，寻求一种简单、快捷、专属性强、灵敏度高的分析方法显得犹为重要。

基于上述技术问题，本发明提出一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法及应用，以期解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法及应用，通过两次药品的成盐修饰转换，可以将药品和基因毒性杂质有效分离，显著提高供试品溶液和基因毒性杂质对照品溶液的浓度，以满足高效液相色谱法的检测限度要求，拓展了高效液相色谱法的应用领域，在一些低限度杂质检测方面可弥补实验室未配备质谱仪的缺陷，避免委托第三方检测，有助于降低企业的研发投入。本发明的一种用于JD56192原料药或药物制剂中基因毒性杂质对甲苯磺酸乙酯的定量分析方法，为上述一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法的应用，可有效分离JD56192与基因毒性杂质对甲苯磺酸乙酯，空白稀释液不干扰基因毒性杂质检测，经方法学验证结果符合要求，精准性高，专属性强，操作步骤简单、快速。

为实现上述目的，本发明的技术方案之一，设计一种利用高效液相色谱法检测药品中低限度杂质的方法，包括如下步骤：

S1：将待测药品溶解于目标杂质的良溶剂中，形成悬浊液A，然后向悬浊液A中加入适量的调节剂B，使待测药品成盐修饰转换为溶解度好的盐，并形成溶液C；

S2：向步骤S1制备的溶液C中加入适量的调节剂D，使待测药品成盐修饰转换为溶解度差的盐，并形成悬浊液E，静置充分沉淀后，将悬浊液E过滤，得到供试品溶液F；