[发明专利]一种肉桂酸酯衍生物的合成及其制药应用

说明书

本发明提供了一种肉桂酸酯衍生物，所述衍生物具备式I所述结构。本发明涉及式I所述结构化合物的制备与制药应用，如说明书中所定义。本发明还涉及使用式I的化合物或者其药物可接受的盐或者与其他药物联合用于多种原发性或继发性癌症例如肝癌、肺癌、结肠癌等的治疗方法。式I：

技术领域

本发明属于药物化合物技术领域，具体涉及一种肉桂酸酯衍生物结构、其制备方法及其抗肿瘤活性与制药应用。

背景技术

天然有机物酚酸是植物降解的产物，在植物中发现的两大类酚酸包括苯甲酸和肉桂酸(3-苯基丙烯酸)及其衍生物。最常见的肉桂羟基衍生物是对香豆酸(4-羟基肉桂酸)和咖啡酸(3,4-二羟基肉桂酸)。肉桂酸是莽草酸途径的关键中间产物，是类黄酮或木质素合成的前体。肉桂酸衍生物是植物的次生代谢产物，在植物的生长、发育、繁殖和抗病等方面发挥着重要作用。肉桂酸衍生物由于在植物中广泛存在，毒性低，生物活性高，被认为是食品添加剂或药理活性化合物。苯环上取代的丙烯酸基团使肉桂酸具有顺式(Z)或反式(E)构型，其中反式(E)构型最为常见，肉桂酸可通过苯丙氨酸的酶促脱氨反应制备。肉桂酸的结构如下：

肉桂酸衍生物在治疗癌症、细菌感染、糖尿病和神经系统疾病等方面的作用已被报道。除了天然存在于植物中的肉桂酸衍生物外，苯环和丙烯酸基团的存在使其修饰合成肉桂酸衍生物成为可能。肉桂酸衍生物不仅是二苯乙烯、苯乙烯等化合物的中间体，还具有抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎、神经保护和抗糖尿病等活性。已有文献报道的肉桂酸衍生物有阿魏酸咖啡酸绿原酸以及Deng等人从植物内生真菌Pyronema sp中提取的等。这些肉桂酸衍生物的结构修饰涉及苯环、丙烯基和羧基连接子等部分。据报道，与用于治疗慢性或传染病的标准药物相比，其中一些衍生物在体外更有效，因此使它们成为非常有前途的治疗药物。

肉桂酸衍生物的生物活性改变归因于取代基的性质和位置，例如苯环上取代基的性质和位置影响衍生物的抗菌、抗癌和抗氧化活性，羧基连接子的长度也影响衍生物的生物活性。常规治疗药物的耐药性和缺乏具有低副作用的治疗方法来控制肿瘤、微生物生长、神经系统疾病等现实因素推动了基于肉桂酸的治疗性化合物的开发研究。

发明内容

本发明提供了一种肉桂酸酯衍生物，其具有有价值的药理性质，特别是抑制肿瘤生长、加速细胞凋亡和抑制细胞活力。

本发明还进一步提供了所述肉桂酸酯衍生物的制备方法。

具有式I结构的化合物，或者其立体异构体、药物可接受的盐或多晶型：

其中：

R₁为苯环上的氢或取代基，R₁为取代基时可相同或不同，独立的选自单取代或多取代，R₁独立的选自氢、卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷烃、1-4个碳原子的烷苯基、0-4个碳原子的烷氧苯基、未取代的包含氧氮硫的饱和或不饱和五元六元杂环化合物或被叔丁氧羰基等取代的包含氧氮硫的饱和或不饱和五元六元杂环化合物中的一个或更多个基团；

R₂和R₃相同或不同，独立的选自氢、未取代或取代的苯基、萘基、蒽基、菲基，其中的取代基被独立地选自卤素、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷烃、1-4个碳原子的烷苯基、0-4个碳原子的烷氧苯基、未取代的包含氧氮硫的饱和或不饱和五元六元杂环化合物或被叔丁氧羰基等取代的包含氧氮硫的饱和或不饱和五元六元杂环化合物中的一个或更多个基团；