[发明专利]一种Sotorasib新晶型及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体说是Sotorasib的新晶型及其制备方法与应用，该新晶型为Sotorasib的乙酸溶剂化物，化学性质稳定，容易保存，适合制成各种制剂。并且制备过程简单易行，适合工业化生产，为Sotorasib制剂开发提供了新的选择。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体说是Sotorasib的新晶型及其制备方法与应用。

背景技术

Sotorasib，化学名为(1R)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-[4-甲基-2-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(1-氧代-2-丙烯-1-基)-1-哌嗪基]-吡啶并[2,3-D]嘧啶-2(1H)-酮，其结构式如下：

Sotorasib是由安进公司开发的用于治疗转移性非小细胞肺癌的药物(制剂商品名：Lumakras)，于2021年5月获FDA批准上市。2021年1月29日，中国国家药品监督管理局(NMPA)的药品审评中心(CDE)授予了sotorasib突破性疗法认定。

Sotorasib属水难溶性物质，剂型一般为口服片剂，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。原研安进公司的专利WO2020236947公开了sotorasib无定形，无水物Form I、II、III，水合物Form I、II以及多种溶剂合物；WO2020236948公开了sotorasib盐酸盐FormI-VII，磷酸盐Form I，甲磺酸盐Form I。另外，Teva的专利WO2021236920公开了sotorasib无水物Form IV，水合物Form H2、H3、H4，以及琥珀酸盐。

发明内容

本发明提供一种Sotorasib的新晶型，均不同于现有技术中公开的各种晶型，结构经PXRD、NMR、DSC、TGA和GC表征确认。该晶型化学性质稳定，容易保存，适合制成各种制剂。相比现有晶型，新晶型的制备过程简单易行，适合工业化生产，为Sotorasib制剂开发提供了新的选择。

本发明提供的Sotorasib的新晶型，为Sotorasib的乙酸溶剂化物。

现有技术中公开的Sotorasib晶型，有无水物、水合物，也有溶剂合物，如乙醇化物、乙酸乙酯化物等，而乙酸为弱酸，通常认为会与Sotorasib形成乙酸盐，例如现有技术中公开了Sotorasib与琥珀酸成盐。

在本发明中，发明人通过控制乙酸与Sotorasib的配比、溶清和析晶条件，获得Sotorasib的乙酸溶剂化物，经过相关表征确认，为Sotorasib的一种新晶型，与现有公开的Sotorasib晶型均不相同。

在本发明中，术语“溶剂化物”依据其公认的含义进行解释，即它涉及掺入Sotorasib晶体结构中的溶剂分子。

上述的Sotorasib的新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ为：7.0°±0.2°、9.1°±0.2°、9.6°±0.2°、10.6°±0.2°、13.7°±0.2°、14.2°±0.2°、14.5°±0.2°、16.6°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、19.5°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.4°±0.2°、22.8°±0.2°、23.1°±0.2°、24.3°±0.2°、24.7°±0.2°、25.3°±0.2°、25.5°±0.2°和28.5°±0.2°的一处或多处特征峰处。

进一步地，本发明Sotorasib的新晶型的差示扫描量热法热图包含在172～175℃起始的吸热。

进一步地，本发明Sotorasib的新晶型的热重分析热图包含从35～40℃加热至195～200℃时9.7～10.2％的重量损失。