[发明专利]一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种可见光驱动的N‑取代异烟酰胺类化合物的合成方法。本发明的技术方案要点为：以4‑氰吡啶类化合物和草氨酸类化合物为起始原料，在添加剂和催化剂4CzIPN的作用下，以DMSO作溶剂，在氮气气氛下，用蓝色光源照射并于20‑30℃反应得到目标产物N‑取代异烟酰胺类化合物。本发明的制备方法不需要使用过量脱水剂和氯化亚砜、不需要使用过渡金属催化剂和外加氧化剂、反应条件易于控制、操作简便安全、反应条件温和、官能团耐受性好，且该方法的光源为可见光，绿色无公害，催化剂和反应介质对环境也较为友好，本发明合成目标产物的收率相对较高。

技术领域

本发明属于异烟酰胺类化合物的合成技术领域，具体涉及一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

N-取代的异烟酰胺片段广泛存在于候选药物、天然化合物和功能材料中。它可以赋予化合物优良的药理特性，如提高与靶蛋白的亲和力、溶解度和药代动力学特性。例如，在治疗RAS突变肿瘤的RAF抑制剂和阻止炎症细胞因子分泌的G-蛋白偶联胆汁酸受体(GPBAR1)激动剂中都含有该药效团(J.Med.Chem.2020,63,2013-2027；J.Med.Chem.2014,57,10343-10354)。因此，开发构建N-取代异烟酰胺的方法对合成化学和制药工业具有重要的理论意义和应用价值。

目前，构建该片段最常用的策略是异烟酸与胺在过量脱水剂(如EDC或DCC)作用下的缩合反应，或者使用氯化亚砜预活化羧酸为酰氯(J.Med.Chem.2015,58,1298-1306；J.Med.Chem.2009,52,5880-5895；J.Org.Chem.1999,64,8546-8556)。这些方法常常存在收率低、纯化困难、操作繁琐和大位阻产物合成困难等问题。因此，开发一种可见光驱动、条件温和且无过渡金属参与的N-取代的异烟酰胺类化合物的合成新方法具有重要的意义。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种无过渡金属参与且无外加氧化剂的可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，该方法能够有效解决目前N-取代异烟酰胺类化合物合成中纯化困难、操作繁琐和大位阻产物合成困难等问题。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入4-氰基吡啶类化合物、添加剂和催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4CzIPN，氮气置换后加入溶剂和草氨酸类化合物，在氮气气氛下，用蓝光照射并于20-30℃搅拌反应，反应完成后加入乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到目标产物N-取代异烟酰胺类化合物，其中4-氰基吡啶类化合物的结构式如式A所示，草氨酸类化合物的结构式如式B所示，N-取代异烟酰胺类化合物的结构式如式C所示：

其中R¹为H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、苯基、卤素或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；R²为H、C_1-8烷基、取代C_1-8烷基、苄基或取代苯基，该取代C_1-8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；R³为H、C_1-8烷基、取代C_1-8烷基、苄基或取代苯基，该取代C_1-8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；或者R²与R³末端相连构成C_3-8碳环或C_3-8含氧碳环，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4-CzIPN的结构式为：