[发明专利]丹参、黄芪成分组合物及制剂协同PD-1抑制剂抗肝癌的应用

说明书

本发明涉及丹参、黄芪成分组合物及制剂协同PD‑1抑制剂抗肝癌的应用。所述丹参、黄芪成分组合物为丹参活性成分丹参酮ⅡA、黄芪活性成分黄芪甲苷配伍的组合物。本发明的活性成分组合物具有协同PD‑1抑制剂提高抗肿瘤疗效的作用。此外还可协同其药学上可接受的载体以制剂的形式实现体内药物递送，载体可选用MOF、微乳等，共载难溶性成分丹参酮ⅡA和黄芪甲苷。两种载体均可显著提高丹参酮ⅡA和黄芪甲苷的溶解性和生物利用度，并可通过EPR效应被动靶向或膜修饰主动靶向到肿瘤组织。MOF载体具有载药量高的优势，而微乳载体制备工艺简单，有利于工业化生产。二者分别与PD‑1抑制剂联用可以显著提高PD‑1抑制剂的抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及丹参、黄芪成分组合物及其制剂在协同PD-1 抑制剂抗肝癌增效中的应用。

背景技术

目前，临床上针对肝癌的治疗方式主要有手术、放疗、化疗等，但仅对早期肝癌患者有效。大多数肝癌患者确诊时已是晚期，缺乏有效的治疗手段。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法，给晚期肝癌患者治疗带来了新的希望。然而，由异常肿瘤血管和肿瘤浸润性T 淋巴细胞(TILs)功能异常等肿瘤微环境因素引起的TILs数量和活性的不足，导致了PD-1 抑制剂在临床上存在客观响应率低等问题，严重限制了其抗肝癌疗效的发挥和进一步的应用。

丹参酮ⅡA(Tanshinone IIA,TSA)和黄芪甲苷(Astragaloside IV,As)是中药丹参和黄芪中主要有效成分，文献和我们的研究表明，二者具有良好的调控血管正常化和免疫调节作用。其中，丹参酮IIA可抑制促血管生成因子VEGF的分泌，显著增加微血管密度和完整性，促进肿瘤血管正常化从而促进TILs浸润以抑制肝癌细胞；黄芪甲苷可抑制肿瘤细胞生长，增强细胞毒性T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞免疫功能，改善免疫抑制微环境。

经检索，现有技术已有对丹参酮ⅡA或黄芪甲苷抗肿瘤或辅助抗肿瘤的相关报道。

有关丹参酮ⅡA的中国专利有：三七总皂苷联合丹参酮ⅡA在制备预防结直肠癌药物中的应用(CN201910576085)，一种同源重组外泌体多药递送的仿生纳米粒及其制备方法和应用 (CN202210180491)，一种靶向肽修饰的中药多组分“外泌体样”融合纳米粒及其制备方法和应用(CN202111204735)，一种治疗肝癌的药物组合物及其应用(CN201810845662)，丹参酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用(CN201710148655)，由肿瘤微环境控制粒径大小及药物释放的多组分脂质复合系统、其制备方法与应用(CN201610882317)，一种丹参提取物及其在制备抗肿瘤药物中的应用(CN201610786749)，一种丹参酮ⅡA-聚乳酸羟基乙酸微球用于制备抗肿瘤药物的用途(CN201310022772)，一种载丹参酮IIA的纳米给药系统的制备方法及用途(CN201310076397)。

有关黄芪甲苷的中国专利有：一种活血化瘀中药组合物及其应用(CN201911095186.2)，一种含有大黄总蒽醌的药物组合物及其制药用途CN201410170923，黄芪甲苷与奥沙利铂的组合在制备抗肿瘤药物中的用途(CN201910632861.4)，一种能抑制与肿瘤相关的细胞因子的中药组合物及应用(CN201710146178)，免疫刺激组合物及其用途(CN202011456366.1)，一种抗肿瘤注射制剂的检测方法(CN201711436366.3)，治疗因癌症放化疗所致白细胞减少中药新药及制备方法(CN201210023511.6)，用于肝癌的新复方辅助治疗药物 (CN201410434469.6)，一种治疗癌症的药物组合物及制备方法和用途(CN201310698698.4)，治疗癌症的药物组合物、药物制剂及应用和制法(CN201110158035)。

现有文献也有分别对丹参酮ⅡA与黄芪甲苷抗肝癌或辅助抗肝癌作用的报道。但现有技术尚无将丹参酮ⅡA与黄芪甲苷两者按照特定的比例配伍并用于提升PD-1抑制剂抗肝癌效果的报道，且目前尚无将二者共载于同一纳米制剂的报道，也无使用金属有机骨架(MOF)载药系统共递送二者至肿瘤组织的报道。