[发明专利]TNFRSF1B基因作为生物标志物在鉴定耗竭T细胞中的应用

说明书

本发明提出了TNFRSF1B基因作为生物标志物在鉴定耗竭T细胞中的应用，具体提出了用于鉴定耗竭T细胞的生物标志物，所述生物标志物选自TNFRSF1B基因或者TNFRSF1B基因编码表达的蛋白或蛋白片段。TNFRSF1B基因或其编码表达的蛋白或蛋白片段可以作为靶点用于肿瘤的诊疗，为免疫疗法提供更多的可能，改善患者生存周期，也为免疫疗法药物开发提供新思路，具有重要的科学研究和临床应用价值。

技术领域

本发明涉及生物领域。具体地，本发明涉及TNFRSF1B基因作为生物标志物在鉴定耗竭T细胞中的应用。

背景技术

随着科学技术的发展，免疫治疗为多种肿瘤提供了新的治疗途径，成为当今肿瘤治疗的研究热点。免疫检验点(immune checkpoint)是指保持机体自身免疫耐受、调节免疫应答答复以及产生强度免疫抑制的信号通路。阻断这些分子的活性可提升T细胞活性及对癌细胞的杀伤能力。目前已鉴定了多种免疫检验点分子，包括细胞毒性T细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性死亡分子1(PD-1)、程序性死亡配体l(PD-L1)和PD-L2等。PD-1抗体已有多个国家批准该药在多种适应症的使用。但是针对某些癌症(例如卵巢癌OC)却未能受益于现有的PD-L1/PD-1抑制剂治疗，应答率较低，针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)或程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性细胞死亡蛋白(PD-1)的ICI治疗的疗效有限，反应率仅为10-15％。现有研究表明OC对PD-L1抑制的低反应率不能都归因于肿瘤细胞PD-L1的低表达，如近三分之二的OC虽然高表达PD-L1，但对PD-L1/PD-1仍然反应不佳。提示PD-1、CTLA-4可能并非OC主要T细胞抑制性受体，亟待对其T细胞耗竭机制展开深入研究，发现新的T细胞耗竭受体以改善诸如卵巢癌等疾病的疗效。因此，近年来学界一直在寻找有效的基于T细胞活性的免疫治疗标志物从而判断肿瘤微环境中浸润的T细胞的杀伤能力和活性，急需寻找更有效的特异性的肿瘤标志物以改善肿瘤预后。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。

需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：

以往关于影响T细胞活性的评价方法往往基于T细胞的数目或者T细胞的占比，但是还仍有很多临床证据证明这种评价方法的缺陷和无效性。此外，对于T细胞的研究也往往着眼于T细胞本身或T细胞与肿瘤细胞的关系，而肿瘤异质性是其产生结局多样性的关键因素，微环境中各种细胞之间的关联可能是发现关键因子的重要线索，因此需要考虑肿瘤微环境内的所有细胞类型及其彼此的相互作用。而之前的研究均基于普通的bulk RNA测序技术，采用传统意义上的bulk RNA测序技术虽然已经提供了大量的关于肿瘤生长、进化的视角，但是一些特异的细胞群体或细胞状态所展示的信号会在bulk测序时被掩盖，而这种特异的细胞群体或状态有时也是非常关键的，比如肿瘤干细胞和对于肿瘤治疗应答相关的TILs。因此，bulk RNA不能实现单个细胞水平的基因特征分析，也无法很好的诠释各细胞类型之间的关联。

单细胞测序凭借其高度的准确性和特异性成为单细胞研究的理想工具，它能以最小的样本起始量开展无偏差的高通量研究。同时分析单个细胞的转录组及功能状态，构建细胞谱系的分化轨迹，创建细胞发育谱系的分子图谱，从而发现新的细胞亚群或者重要的调控基因，并且在定量罕见变异和转录本时具有更高的灵敏度。