[发明专利]一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺

说明书

本发明属于药物领域，具体涉及一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺。本发明通过对影响络合的温度、pH值、碱滴加速度、搅拌转速进行精准控制，使得羧基麦芽糖铁纳米颗粒均匀组装，分子量分布符合要求，且放置过程中无显著变化；采用程序升温法对羧基麦芽糖铁颗粒进行钝化，使得成品分子量降低趋势得到有效控制；综合采用乙醇沉淀、微孔滤膜过滤和程序冻干工艺，对羧基麦芽糖铁中的可见异物、溶剂残留、水分等进行有效控制，使得产品稳定性进一步提高，从而使长期稳定性分子量下降趋势得到解决。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺。

背景技术

羧基麦芽糖铁是一种新型的纳米铁络合物，用氧化后的麦芽糖糊精(即本申请文件中所称“羧基麦芽糖”)将氢氧化铁胶体粒子稳定地络合在其中，控制铁的释出，铁离子能与铁转运蛋白和铁蛋白结合以发挥作用，并防止释放大量的游离铁，减少有毒氧化物的形成，能有效地提高轻到中度缺铁性贫血患者的Hb和血清铁蛋白浓度。

因此，与当前临床常见的补铁剂相比，羧基麦芽糖铁拥有与蔗糖铁相似的铁利用效率，但没有右旋糖酐铁会出现过敏反应的缺点。

制备羧基麦芽糖铁的关键起始原料为麦芽糖糊精，以麦芽糖糊精为起始物料，经氧化、络合反应及精制，制得成品羧基麦芽糖铁。

目前行业内麦芽糖糊精原料的质量波动范围较大、分子量不稳定，稳定性放置过程中分子量下降趋势显著，给羧基麦芽糖铁的制备和工艺放大带来比较大的困扰，比如会造成产品羧基麦芽铁分子量分布批次波动较大、分子量分布集中度不高、分子量不稳定等。

发明内容

本发明针对上述存在的技术问题，通过对影响产品分子量的关键络合工艺各参数进行精准控制，然后采用程序升温法对络合后的多糖铁进行钝化，使其分子量趋于稳定，采用冻干工艺严格控制羧基麦芽糖铁中的残留溶剂和水分，使得其分子量在放置稳定性过程中保持稳定。

一种羧基麦芽糖铁的络合与精制工艺，具体包括如下步骤：

(1)氧化：

a)将麦芽糊精溶解后升温至30-40℃(优选为30℃)，在搅拌下向其中滴加NaClO水溶液；

b)NaClO水溶液滴加完后，在搅拌下，向其中加入溴化钠固体，反应过程中用pH计在线监测反应液的pH值，始终调节溶液pH在10.0-11.0；同时在线检测反应液的粘度变化，待粘度降至65-70m Pa·s时，调节反应液的最终pH值至3.0-5.0终止反应；

c)反应停止后，向其中加入无水乙醇进行沉淀，待沉淀完全后，除上清，加水溶解；然后继续向溶解后溶液中加入无水乙醇至沉淀完全；沉淀完毕，除上清，加水溶解得到25wt％-30wt％的中间体溶液，进行下一步陶瓷膜过滤步骤；

(2)陶瓷膜过滤纯化：

A.选择孔径为3Kd-5Kd的超滤膜包对上述步骤(1)得到的中间体溶液进行超滤；当超滤至透过液体积占物料总重的30％-40％时，取截留液物料样品进行分子量检测，当所测中间体分子量的峰高比值1.5≥H2/H1≥1.2时，停止超滤；

B.取上述步骤A所得截留液，向其中加入无水乙醇进行沉淀，沉淀完全后除上清，接着在30℃-40℃下，真空干燥得中间体羧基麦芽糖；

(3)利用得到的中间体羧基麦芽糖经过络合钝化、精制、冻干后制备得到羧基麦芽糖铁。

进一步的，所述沉淀条件为：加入溶解液体积5-6倍的无水乙醇，沉淀时间为5-8h，沉淀具体操作为：加入无水乙醇后搅拌15min，然后静置50min。

进一步的，所述麦芽糊精为DE值16-20的麦芽糊精。

进一步的，所述麦芽糊精与NaClO、溴化钠的加入量比为100：(10-15)：1，优选为100：10.4：1。