[发明专利]一种布洛芬傅克中间体的制备方法及装置

说明书

本发明公开了一种布洛芬傅克中间体的制备方法及装置，该制备方法包括以下步骤：将含有异丁基苯和三氯化铝的混合液通入乳化泵的第一进料口，将反应循环液通入乳化泵的第二进料口与所述混合液进行进一步混合，将酰氯冷却后通过喷雾装置雾化后进入乳化泵的第三进料口，从三个进料口进入乳化泵的反应物在高速剪切条件下进行傅克酰基化反应，得到的反应液从出料口输出，先脱除副产物氯化氢并进行冷却，然后分成两股料液，一股料液作为所述的反应循环液返回乳化泵的第二进料口，另一股料液进行后处理得到所述的布洛芬傅克中间体。该制备方法提高了反应收率，减少了邻位异构体杂质的含量，并且反应中可以不加入溶剂。

技术领域

本发明涉及芳基酮类化合物的合成领域，特别是涉及一种布洛芬傅克中间体的制备方法及装置。

背景技术

布洛芬(CAS：15687-27-1)，化学名称2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，别名拔怒风，又名异丁苯丙酸，是临床上广泛应用的一种非甾体抗炎药，主要用于扭挫伤、劳损、头疼、腰疼、术后疼痛等止痛消炎等用途。该药品上市以来相继被美国、英国、欧盟、日本等国药典收录，成为全球最畅销的非处方药物之一，和阿司匹林、扑热息痛一起并列为解热镇痛药三大支柱产品。

目前，布洛芬的制备方法主要包括Boots氧化法、芳基转位法和BHC法，其工艺路线第一步均为通过傅克反应合成芳基酮类化合物，其中Boots氧化法和BHC法需要合成对异丁基苯乙酮，芳基转位法需要合成氯酮，该两种酮类化合物的合成路线如下式所示：

以上三条合成路线第一步均需要采用傅克反应制备中间体酮(简称布洛芬傅克中间体)，目前生产上主要还是采用间歇方式生产。即先将酰氯、溶剂和催化剂三氯化铝络合为酰化试剂然后加入反应釜中，接下来将异丁苯滴加到反应釜中进行傅克反应。或是先将溶剂、异丁基苯、氯化铝混合，再向混合物中滴加酰氯进行傅克反应。无论何种方式，在生成目标产物酮的同时，均产生大量HCl气体，并放出大量热量，生产上通常通过控制异丁基苯或酰氯的滴加速度和夹套冷冻盐水流量来调节反应温度，另一方面生产上还通过大量使用二氯甲烷等溶剂来稀释反应液，减少热效应，从而获得一定的反应选择性和收率。

传统技术由于采用间歇方式，人工操作步骤较多，反应温度控制不稳，导致每批次产品质量波动较大，生产效率低下；同时传统的间歇生产方法中反应釜搅拌不能实现快速混合，亦难以控制酰化反应液的均匀微小分布，导致局部放热过大，异丁苯反应选择性差，生成的邻位异构体杂质含量在3％以上，影响产品收率和质量；生产负荷较大时，通过控制反应釜夹套冷媒来调节反应温度的方式不能及时有效地将大量反应热移除，易使反应温度超过工艺要求，影响产品质量。另外大量使用溶剂如二氯甲烷带来高能耗和严重的环保问题。

专利CN112882513B提供了一种适用于布洛芬傅克反应的精密温度控制装置及方法。该发明采用管式反应换热器和温度控制系统实现精密温度控制，解决了由于反应温度波动大导致的副反应增多、反应器堵塞等难题，避免了设备的多次停车清洗，提高了生产效率和稳定性，目标产物收率可达97％，但反应收率仍然不够理想，由于采用管式反应器，内径较小，控制异常情况下存在析出聚合物固体，堵塞管道的风险。

专利CN114085135A公开了一种适用于布洛芬傅克反应的连续化生产方法，首先将氯丙酰氯、二氯甲烷和氯化铝络合配成氯丙酰氯络合液，然后与傅克反应循环液在静态混合器中混合均匀得到混合液，再与异丁苯同时进入喷射反应器，其中混合液作为喷射反应器主动流，异丁苯作为喷射反应器从动流，傅克反应生成的氯酮溶液通过循环泵连续出料，实现了布洛芬傅克反应连续化生产，易实现自动化控制，提高系统的安全性，减少劳动强度，缩短反应停留时间，提高生产效率5～10倍以上。但是，该技术仍存在以下问题：

(1)氯丙酰氯、二氯甲烷和氯化铝的络合反应为强放热反应，绝热温升在100℃以上，络合液不经冷却直接与傅克反应循环液混合反应，将导致混合点温度偏高，副反应增多；

(2)氯丙酰氯络合液进入循环管由于并未经过液体分布，存在局部反应温度过高问题。