[发明专利]一种布立西坦关键中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种布立西坦关键中间体(R)‑4‑丙基二氢呋喃‑2‑酮的合成方法，包括以乙醛酸和左旋樟脑磺内酰胺为起始物料，发生亲核取代反应，再与正戊醛发生羟醛缩合，最后经选择性还原生成具有光学活性的N‑乙醛酰‑(2R)‑冰片烷‑10,2‑左旋樟脑磺内酰胺后水解、关环成酯的步骤。本发明方法原料廉价易得、所用物料均为常规试剂、反应条件温和、操作简单、物料损耗小且关键试剂左旋樟脑磺内酰胺可回收后重复使用，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物加工领域，具体涉及一种布立西坦关键中间体的合成方法。

背景技术

布立西坦(Brivaracetam，简称BRV，商品名为)，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，是比利时优时比制药公司(UCB)研发的第3代抗癫痫药物，于2016年分别获得欧洲医药管理局(EMA)和美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成年人局灶性癫痫发作的辅助治疗，并于2016年2月可用于口服和静脉注射制剂被引入德国市场。

布立西坦与左乙拉西坦结构非常类似，是在左乙拉西坦结构中的吡咯烷4号位上连接了一个R构型的丙基。作用机制也与左乙拉西坦相同，均为通过与脑内突出囊泡蛋白(SV2A)结合，影响突触功能调节神经递质释放来发挥抗癫痫作用。但布立西坦的临床效果明显优于左乙拉西坦，且耐受性好、不良反应轻。

布立西坦作为小分子药物，结构较为简单，其分子结构中含有(2S,4R)两个手性中心，其中2S手性中心可以直接从(S)-2-氨基丁酰胺的衍生物引入，合成的关键点在于内酰胺环4R手性中心的构建。具有内酰胺环4R手性中心的(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮是目前多种合成布立西坦的路线的关键中间体。

然而，现有报道的合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2-酮(TG)的路线均存在难以工业化或需要繁杂的手性拆分的问题，例如：

CN105801530A中以(R)-2-氨基戊酸为起始物料，溴代生成中间体(1-2)，再用乙硼烷将羧基还原为羟基生成中间体(1-3)，将羟基用叔丁基二甲基氯硅烷保护后在钠氢作用下与丙二酸二乙酯反应生成中间体(1-5)，再在经脱羧、脱保护关环、柱层析得到目标化合物TG。

该路线中使用了高毒易燃易爆的乙硼烷作还原剂，同时还用到了钠氢，其在使用及淬灭后处理的过程中会产生大量氢气，安全风险较大，不适合工业化生产。

CN106008411A中以乙醛酸和正戊醛为原料，在吗啉的作用下合环得到中间体(3-2)，然后经硼氢化钠脱去羟基得到4-正丙基-2-呋喃酮(3-3)，再经钯/碳催化还原双键得到消旋体(3-4)，消旋体(13)经过S-苯乙胺拆分得到目标化合物(TG)。

该路线原料廉价易得，后处理简单，但是拆分步骤收率较低，物料浪费严重，拆分难度大。

此外，有研究公开了(3R)-3-(羟甲基)己酸在水相中，用稀盐酸调节反应体系至pH＝3，然后室温搅拌反应过夜，可制备得到中间体TG(Samuele ciceri et al.Molecules,2018,23,2206)，但现有的(3R)-3-(羟甲基)己酸的制备工艺也不成熟，并不适于工业化应用；例如：

CN111349007A公开了以化合物I为起始物料，经酸/碱水解得化合物II，再经还原得(3R)-3-(羟甲基)己酸(化合物III)的路线，

该路线较为简单，均为常规反应，反应过程中并不涉及构型的变化，但其所用起始物料化合物I价格昂贵，供应商稀少。化合物I由化合物B制得,反应过程中需要用到强碱(如二(三甲基硅基)氨基钠、正丁基锂等)拔氢、反应条件苛刻(需降温至-78℃)，危险性高，操作难度大，不适合工业化生产。