[发明专利]一种布立西坦关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种布立西坦关键中间体的合成方法，包括化合物7溶于酸性水溶液中20～30℃反应8～14小时制备得到中间体TG的步骤，其特征在于，所述化合物7的制备方法包括如下步骤：

(1)化合物1与化合物2在有机溶剂中，有机碱作用下反应制得化合物3；

(2)化合物3与化合物4在有机溶剂中，碱催化作用下发生羟醛缩合反应生成β-羟基酮，然后在酸催化作用下脱水反应得到化合物5；

(3)化合物5在有机溶剂中，钯催化剂作用下与氢气反应制得化合物6；

(4)化合物6在有机溶剂中与无机碱反应制得化合物7；

反应式如下：

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物7溶于酸性水溶液是将化合物7溶于水中，再用盐酸溶液调节pH为3。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，所述有机碱是N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、咪唑、吡啶或吗啉；

和/或步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯、乙酸异丙酯或乙酸乙酯；所述碱为环己亚胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯或哌啶；所述酸为苯甲酸、琥珀酸、醋酸或抗坏血酸；

和/或步骤(3)所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃；所述催化剂是过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂包括钯催化剂、镍催化剂或铂催化剂；

和/或步骤(4)所述有机溶剂是四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇，所述无机碱是氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂是二氯甲烷，所述有机碱是N,N-二异丙基乙胺；

和/或步骤(2)所述的有机溶剂是甲苯，所述碱是环己亚胺，所述酸为苯甲酸；

和/或步骤(3)所述的有机溶剂是甲醇；所述钯催化剂是钯碳；

和/或步骤(4)所述有机溶剂是四氢呋喃，所述无机碱是氢氧化锂。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物2、有机碱的质量比为(18～23):(10～15):(20～25)；

和/或步骤(2)所述化合物3、化合物4、碱、酸的质量比为(18～23):(5～10):(0.5～1):(3～4)；

和/或步骤(3)所述化合物5与钯催化剂的质量比为(15～20):(1.5～2)；

和/或步骤(4)所述化合物6与无机碱的质量比为(15～20):(4～6)。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物1、化合物2、有机碱的质量比为20:13.82:24,；

和/或步骤(2)所述化合物3、化合物4、碱、酸的质量比为20:8.25:0.73:3.6；

和/或步骤(3)所述化合物5与钯催化剂的质量比为18:1.8；

和/或步骤(4)所述化合物6与无机碱的质量比为16:5。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应条件为：0～20℃反应2～5小时；

和/或步骤(2)所述的反应条件为：加热回流反应5～8小时；

和/或步骤(3)所述的反应条件为：压力1.5～3MPa，20～30℃反应18～22小时；

和/或步骤(4)所述的反应条件为：45～55℃反应2～5小时。

8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应条件为：0～20℃反应3小时；

和/或步骤(2)所述的反应条件为：加热回流反应6小时；

和/或步骤(3)所述的反应条件为：压力2MPa，25℃反应20小时；

和/或步骤(4)所述的反应条件为：50℃反应3小时。