[发明专利]一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法

说明书

本发明以柔红霉素为反应起始物，通过在柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液中加入三氟乙酸酐经反应得到一种双保护中间体，并基于这种双保护中间体选择性脱除柔红霉素4位甲氧基上甲基，进一步反应制备伊达比星或其药学上可接受的盐。本发明采用双保护基中间体，提高脱4位甲氧基的选择性，明显减少终产品中杂质含量，提高盐酸伊达比星的质量。同时，本发明方法无需进行水解，简化后处理操作工序，大大降低合成成本。

技术领域

本发明涉及蒽环类化合物化学合成的方法，特别是一种基于盐酸柔红霉素制备盐酸伊达比星的方法。

背景技术

盐酸伊达比星是具有式1结构的蒽环类化合物，其化学名为：4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐，是细胞周期非特异性抗癌药，可抑制DNA合成，干扰RNA聚合酶，用于治疗肿瘤，是治疗急性非淋巴细胞白血病的一线用药，其结构式如下：

现有技术中公开了两步法制备盐酸伊达比星的方法，其路线是分别制备糖基供体和脱甲氧基的蒽环类化合物通过糖苷化反应制备伊达比星。例如，在“中国抗生素杂志，2006，31(3)：181-183”公开了一种盐酸伊达比星的半合成路线，将盐酸柔红霉素进行酸水解得到2,3,6-三脱氧-3-氨基己糖及四环蒽酮结构，通过进一步的反应得到糖基供体2,3,6-脱氧-3-氨基己糖氯代物以及4位甲氧基脱除的四环蒽酮结构化合物；在银盐的作用将上述糖基供体与蒽酮结构化合物发生糖苷化反应并经脱保护成盐制得盐酸伊达比星。该路线存在以下缺点：乙二醇保护C-13位酮羰基需要用到一类溶剂苯；糖苷化反应存在立体选择性问题，反应条件苛刻；反应步骤长、收率低、成本高。

CN102757470B公开了一种基于盐酸柔红霉素制备盐酸伊达比星的合成路线，该路线以三氟乙酰基保护柔红霉素3'位氨基得到3'-三氟乙酰基柔红霉素后，经无水MgCl₂脱除蒽环4位甲氧基上的甲基得到4-脱甲基-3'-三氟乙酰基柔红霉素，随后经过三步反应脱除4位酚羟基及3'位氨基保护基即可得到伊达比星，成盐即得盐酸伊达比星。本发明的发明人在重复该方法中发现，脱除蒽环4位甲基过程中存在原料反应不完，且出现大量7位糖苷键断裂的杂质A和杂质B，其结构式如下，从而导致分离纯化十分困难，收率低、成本高，不适合工业化生产。

CN107698634B公开了采用金属镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂对蒽环类化合物4位甲氧基进行脱除进而制备得盐酸伊达比星的方法。然而，本发明的发明人发现上述合成过程，7位糖环氧基在镍催化剂/有机膦配体/硅烷还原剂下极易脱除，无法得到只脱4位甲氧基的中间体，没有实际生产价值。

发明内容

为了解决上述问题，特别是解决在脱除蒽环4位甲氧基中的甲基过程中7位糖苷键断裂产生大量杂质，以及目标化合物收率低的问题，本发明提供一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法。

本发明以盐酸柔红霉素为反应起始物，其中盐酸柔红霉素的结构如式1所示，如下：

本发明提供一种选择性脱除柔红霉素蒽环4位甲氧基上甲基的方法，包括以下步骤：

在柔红霉素盐的混悬液中加入三氟乙酸酐经反应得到具有式2结构的双保护中间体，以下简称中间体2：

其中，所述柔红霉素盐是药学上可接受的盐，在本发明的具体实施方式中，使用柔红霉素盐酸盐。所述混悬液是柔红霉素盐在溶剂中的混悬液，优选地，所述溶剂为二氯甲烷，所述混悬液为柔红霉素盐酸盐的混悬液。所述双保护是指蒽环上7位的氨基糖苷基上3'位的氨基与三氟乙酸酐形成3'-三氟乙酰胺，糖苷4'位上的羟基与三氟乙酸酐形成4'-三氟乙酸酯。