[发明专利]一种制备4-脱甲氧柔红霉素盐酸盐的方法

权利要求书

1.一种制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液中加入三氟乙酸酐经反应得到具有式2结构的双保护中间体：

(2)在无水条件下，将具有式2结构的中间体进一步与含有路易斯酸的组合物反应，选择性脱除蒽环4位甲氧基上的甲基，得到具有式3结构的中间体：

2.根据权利要求1所述的制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液是基于二氯甲烷为溶剂的混悬液；步骤(1)中，首先将柔红霉素或其药学可接受的盐的混悬液冷却至0～10℃，优选地，冷却至0℃，再向冷却后的混悬液中加入三氟乙酸酐保温反应；其中以柔红霉素或其药学可接受的盐的物质量为基准(1eq.)，柔红霉素或其药学可接受的盐与三氟乙酸酐的摩尔比为1:(2～4)，优选地，所述摩尔比为1:(2～3)。

3.根据权利要求1所述的制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含有路易斯酸的组合物包含无水氯化镁、无水碘化钾、四丁基碘化铵，以及可选地包含分子筛；以具有式2结构的双保护中间体为基准(1eq.)，中间体2与无水氯化镁、无水碘化钾、四丁基碘化铵的摩尔比为1:(1～2.5):(0.8～1.2):(0.5～1.2)。

4.根据权利要求1所述的制备具有式3结构化合物的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述与含有路易斯酸组合物的反应条件为：温度为50～70℃，搅拌反应1～5小时，优选地，所述与含有路易斯酸组合物的反应条件为：温度为55～65℃，搅拌反应1～3小时。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用。

6.根据权利要求5所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，进一步包括以下步骤：

(3)将具有式3结构的中间体脱蒽环4位上的酚羟基得到具有式5结构的中间体；

(4)用具有式5结构的中间体，在碱性条件下脱糖苷3'位的氨基保护基，并进一步与酸成盐，得到伊达比星盐。

7.根据权利要求6所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，步骤(3)包括将中间体3溶解于吡啶中，在空间位阻胺和催化剂的条件下，通过与三氯甲磺酸酐反应得到式4结构的中间体；

进一步，中间体4在氩气保护下加入三乙胺甲酸盐、乙酸钯和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁反应体系中，反应得到中间体5。

8.根据权利要求7所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，中间体3与三氟甲磺酸酐、空间位阻胺和催化剂的摩尔比为：1:(1～2):(3～10):(0.1～2)；优选地，所述空间位阻胺为N,N-二异丙基乙胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶。

9.根据权利要求7所述的选择性脱除柔红霉素或其盐蒽环4位甲氧基上甲基的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，制备中间体5的反应中，所述中间体4与三乙胺甲酸盐、乙酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁的摩尔比为：1:(1.5～3):(0.1～0.5):(0.1～0.5)；制备中间体5的反应中，反应温度为45～55℃，搅拌，反应10～20小时。

10.根据权利要求6所述的制备具有式3结构化合物的方法在制备伊达比星或其药学上可接受的盐的应用，其特征在于，步骤(4)为将中间体5加入四氢呋喃和水的混合溶剂中，加入NaOH溶液，经萃取，取有机相经氯化氢调节pH至3～4过滤得到盐酸伊达比星；其中四氢呋喃与水的混合体积比为1:1～2，萃取使用二氯甲烷萃取，通过氯化氢调节pH的方法为向有机相中加入氯化氢的甲醇溶液。