[发明专利]GSK840的合成方法

说明书

本发明涉及一种GSK840的合成方法，包括如下步骤：S100：将化合物1与化合物2进行取代反应，制备化合物3；S200：将化合物3进行还原反应，制备化合物4；S300：将化合物4进行关环反应，制备化合物5；S400：将化合物5进行胺酯交换反应，制备GSK840；上述GSK840的合成方法，通过选择合适的原料和反应步骤，实现了GSK840的合成。同时该合成方法起始原料简单、便宜易得、反应步骤短、操作简便、后处理简单、收率高，具有潜在的工业化应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种GSK840的合成方法。

背景技术

受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)是受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，可通过RIPK1-RIPK3-混合谱系激酶结构域样蛋白途径或钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ介导坏死性凋亡途径，调节炎症反应和氧化应激，进而在心脏、脑、肝脏、肾脏等损伤和病毒感染中发挥重要作用。

目前有多种化合物可抑制RIPK3，具有潜在的临床应用前景。其中较为典型的为GSK840，其结构如下所示：

GSK840作为一种RIPK3抑制剂，能够高亲和力地结合RIPK3激酶结构域并抑制激酶活性，IC₅₀值为0.3nM。但是目前关于其合成路线研究较少。

发明内容

基于此，本发明提供一种GSK840的合成方法。

本发明的第一方面，提供一种GSK840的合成方法，包括如下步骤：

S100：将化合物1与化合物2进行取代反应，制备化合物3；

S200：将化合物3进行还原反应，制备化合物4；

S300：将化合物4进行关环反应，制备化合物5；

S400：将化合物5进行胺酯交换反应，制备GSK840；

其中，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和GSK840的结构如下所示：

在其中一个实施例中，步骤S100中，取代反应的条件具有如下特征中的至少一个：

(1)化合物1与化合物2的摩尔比为1:(1～2)；

(2)溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种；

(3)反应温度为50℃～150℃；

(4)反应时间为2h～12h。

在其中一个实施例中，步骤S200中，还原反应的条件具有如下特征中的至少一个：

(1)采用的还原剂为铁单质、锌单质和钯碳中的一种或多种；

(2)采用的还原剂与化合物3的摩尔比为(2～7):1；

(3)溶剂为乙醇、水、甲醇和醋酸中的一种或多种；

(4)反应温度为0℃～100℃；

(5)反应时间为1h～4h。

在其中一个实施例中，步骤S300中，关环反应的条件具有如下特征中的至少一个：

(1)采用的关环试剂为原甲酸三甲酯和甲酸中的一种或两种；

(2)采用的关环试剂与化合物4的摩尔比为(0.01～0.1):1；

(3)反应温度为20℃～100℃；

(4)反应时间为2h～12h。