[发明专利]具有增强的细胞毒性的修饰的天然杀伤细胞和天然杀伤细胞系

权利要求书

1.人类天然杀伤(NK)细胞或NK细胞系，其被基因修饰以减少一种或多种检查点抑制受体的表达，所述检查点抑制受体选自CD96(TACTILE)、CD152(CTLA4)、CD223(LAG-3)、CD279(PD-1)、CD328(SIGLEC7)、SIGLEC9、TIGIT和TIM-3。

2.根据权利要求1所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述检查点抑制受体选自CD96(TACTILE)、CD328(SIGLEC7)、SIGLEC9和TIGIT。

3.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其被修饰以减少两种或更多种检查点抑制受体的表达。

4.根据权利要求1所述的人类NK细胞或NK细胞系，其被修饰以表达突变TRAIL配体。

5.根据权利要求4所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述突变TRAIL配体对TRAIL受体具有增强的亲和力。

6.根据权利要求5所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述TRAIL受体为DR4和/或DR5。

7.根据权利要求4-6中任一项所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述突变TRAIL配体对诱饵TRAIL受体具有降低的亲和力。

8.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，还表达嵌合抗原受体(CAR)。

9.根据权利要求8所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述CAR为双特异性CAR。

10.根据权利要求9所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述双特异性CAR在一种细胞类型上结合两种配体。

11.根据权利要求9所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述双特异性CAR在两种不同细胞类型中的每一种上结合一种配体。

12.根据权利要求8所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述CAR结合CD38。

13.根据权利要求8所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述CAR结合CLL-1。

14.根据权利要求8所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述CAR结合SLAMF7。

15.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其被进一步修饰以表达选自CD16(FcRIII)、CD32(FcRII)和CD64(FcRI)的一种或多种Fc受体。

16.根据权利要求1或2所述的人类NK细胞或NK细胞系，其中所述细胞系是KHYG-1细胞系的衍生物。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的人类NK细胞或NK细胞系在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

18.根据权利要求17所述的应用，其中所述癌症是实体癌。

19.根据权利要求17所述的应用，其中所述癌症是血癌。

20.根据权利要求19所述的应用，其中所述血癌是急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、包括T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤的非霍奇金淋巴瘤、无症状骨髓瘤、阴燃多发性骨髓瘤(SMM)、活动性骨髓瘤或轻链骨髓瘤。

21.人类NK细胞或NK细胞系在制备用于治疗急性淋巴细胞性白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)的药物中的应用，其中所述人类NK细胞或NK细胞系已被基因修饰以减少CD96(TACTILE)或CD328(SIGLEC7)的表达。