[发明专利]一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂，具体为聚乙二醇‑b‑聚（L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D色氨酸）共聚物及具有靶向作用的cRGD‑聚乙二醇‑b‑聚（L‑酪氨酸‑co‑1‑甲基‑D色氨酸）共聚物，构建了包载抗肿瘤药物的聚氨基酸纳米药物用于癌症的联合免疫治疗。本发明共聚物制备简单、重复可控；设计构建的聚氨基酸纳米粒具有粒径可控、高稳定性和酶响应的特性，同时，还可通过憎水作用和π‑π堆积作用，实现对抗肿瘤小分子药物的高效包载，能用于构建多功能纳米药物，实现对癌症的安全有效联合免疫治疗。

技术领域

本发明构建了一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂，具体涉及由聚乙二醇接枝L-酪氨酸及1-甲基-D-色氨酸的聚氨基酸材料制备的一种大分子吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂并用cRGD肽修饰形成具有靶向作用的共聚物共同形成聚氨基酸纳米粒包载憎水性药物及在肿瘤治疗中的应用。

背景技术

以免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞疗法为代表的癌症免疫疗法为部分晚期癌症患者提供了肿瘤完全消除、生存率提高以及长期抑制肿瘤复发的治疗效果，已成为一种有效且有前景的治疗策略。吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂能调节由吲哚胺2,3-双加氧酶引起的色氨酸代谢，改善由于局部L-色氨酸耗竭和L-犬尿氨酸累计而导致的肿瘤微环境中T细胞活化及增殖受阻和调节性T细胞上调，激活T细胞产生免疫反应并抑制肿瘤细胞逃逸，最终抑制或消灭肿瘤组织。目前已开发了多种吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂，通过抑制吲哚胺2,3-双加氧酶活性（Navoximod、Linrodostat、Epacadostat等）或恢复L-犬尿氨酸通路中mTORC1效应器（Indoximod）来治疗晚期实体瘤。然而，大多数吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的水溶性较差，循环半衰期相对较短且肿瘤富集量较低，从而大大影响实际抗肿瘤效果。此外，尽管吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂在癌症治疗中表现出高耐受性和吲哚胺2,3-双加氧酶抑制的效果，但单独使用时的客观响应通常不尽人意。

聚多肽具有优异的生物相容性、良好的可降解性、易于修饰等优势，被越来越多地用于构建药物递送系统。为了进一步提高药物利用率、肿瘤靶向效率和控制释放，多种纳米载体被开发用于共同封装和控制递送吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂和其他药物，但存在稳定性不足、合成工艺复杂等问题，迫切需要开发新型纳米药物来加速吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂纳米制剂的转化。

发明内容

本发明设计合成了由聚乙二醇接枝L-酪氨酸及1-甲基-D-色氨酸的一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及由cRGD肽修饰的共聚物共同用于憎水性药物高效包载。结果表明，大分子吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂能通过π-π共轭作用及憎水作用包载憎水性药物提高纳米药物对抗肿瘤免疫治疗的疗效。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种基于聚氨基酸的大分子吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂，为亲水链段-b-聚（L-酪氨酸-co-1-甲基-D-色氨酸）共聚物和/或靶向分子-亲水链段-b-聚（L-酪氨酸-co-1-甲基-D-色氨酸）共聚物。优选的，亲水链段为聚乙二醇链段；靶向分子为cRGD。

进一步的，亲水链段-b-聚（L-酪氨酸-co-1-甲基-D-色氨酸）共聚物为具有式I结构的聚乙二醇-b-聚（L-酪氨酸-co-1-甲基-D-色氨酸）共聚物：

式I

其中，n为70～210，m为17~50，x为15～40；优选的，n为90～150，m为24~43，x为20～35；