[发明专利]一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3-12-Q3A及其应用

说明书

本发明公开了一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3‑12‑Q3A，所述多肽抑制剂的结构式如下：该模拟肽化合物衍生自BimBH3结构域的核心12肽，其中第3位的Gln(Q)被Ala(A)所替换，采用多肽固相合成方法进行制备，其结构中的氨基酸均为天然氨基酸。所述PTP1B多肽抑制剂BimBH3‑12‑Q3A具有显著的抑制PTP1B的活性，在以PTP1B为靶点的相关疾病如糖尿病、癌症、阿尔兹海默症等的药物开发中具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种PTP1B多肽抑制剂 BimBH3-12-Q3A及其应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)与2型糖尿病及肥胖症的发病和发展有密切的关系，其是胰岛素信号转导通路中的关键的负调 节蛋白。PTP1B异常过量表达，会使胰岛素敏感性降低，形成胰岛素抵抗。而 PTP1B抑制剂能够通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)的酪氨酸磷酸化， 进而影响胰岛素受体底物(IRS-1)的磷酸化，使类胰岛素和胰岛素敏感性增强， 有效地从源头改善胰岛素抵抗，从而降低血糖，同时不存在胰岛素类药物的低血 糖不良反应。因此，PTP1B也是近年来研究T2DM的热门靶点，并且已有多个 候选化合物已进入临床前及临床I、II期实验。近年来的最新研究观点表明： PTP1B可以作为抗肿瘤和阿尔兹海默症药物开发的(潜在)靶标。一些研究发 现PTP1B过表达能够显著促进小鼠体内肿瘤的发生和生长，通过抑制剂抑制 PTP1B的表达能够产生抗肿瘤效果；机制研究发现PTP1B通过调控RNF213基 因从而控制细胞非线粒体氧消耗，进而促进缺氧条件下肿瘤细胞的生存和生长。 据此，PTP1B被看作是抗肿瘤药物的靶标。近些年PTP1B还被作为中枢神经系 统中与阿尔兹海默症相关生理过程中的调控作用，提出通过抑制PTP1B进而拮 抗PTP1B调控的与阿尔兹海默症相关的有害生理过程的策略，进行抗阿尔兹海 默症药物的研发。因此，PTP1B已成为抗糖尿病、癌症及阿尔兹海默症药物开 发的潜在热门靶点，而PTP1B抑制剂有望应用于以PTP1B为靶点的抗糖尿病、 癌症和阿尔兹海默症等药物的开发中。

目前，PTP1B的抑制剂主要包括无机小分子类化合物、有机化合物和天然 产物中PTP1B抑制剂。但无机小分子类化合物的选择性非常低，对所有的PTPs 都有较强的抑制性；而有机化合物大多通过有机合成和组合化学的方法进行筛 选，先筛选到具有抑制PTP1B活性的化合物，再对化合物的取代基团进行修饰， 最后得到一种较好的PTP1B抑制剂，此类抑制剂存在稳定性差、带电荷较高、 亲脂系数过高等制约成药性的问题；天然产物中PTP1B抑制剂是通过对自然界 中分离鉴定的天然产物进行高通量筛选，虽然其具有高选择性和活性，但作用位 点并不是很明确。因此，弥补现有PTP1B抑制分子的缺陷，开发结构新颖、选择性强、低毒且高效的新型PTP1B抑制剂以满足国内临床上的迫切需求，就显 得十分必要。

发明内容

本发明提供了一种PTP1B多肽抑制剂BimBH3-12-Q3A及其应用。所述 PTP1B多肽抑制剂BimBH3-12-Q3A具有显著的PTP1B的抑制活性，可用于制 备预防或治疗以PTP1B为靶点的相关疾病的药物开发。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了一种抑制PTP1B活性的新型BH3模拟肽类似物，所述新型 BH3模拟肽类似物的结构式如下：

其中，R1为长链羧酸，R2为COOH，R3为不同碳链长度的羧酸或多羧酸。

本发明提供了一种PTP1B多肽抑制剂BimBH312-Q3A，所述PTP1B多肽抑 制剂BimBH3-12-Q3A的结构式如下：

进一步的，所述PTP1B多肽抑制剂BimBH3-12-Q3A的制备方法包括以下步 骤：