[发明专利]用于治疗显性视网膜色素变性的AAV载体

说明书

用于治疗显性视网膜色素变性的AAV载体。本公开内容的一些方面涉及用于治疗视网膜色素变性的方法和组合物。在一些方面，本公开内容提供了用于向对象递送干扰核酸(例如干扰RNA)以降低所述对象中内源性rho基因的一个或两个等位基因(例如与视网膜色素变性相关的突变rho等位基因)的表达的组合物和方法。在一些实施方案中，还向所述对象递送对所述干扰核酸具有抗性的替代rho基因。

本申请是申请号为201780014309.8、发明名称为“用于治疗显性视网膜色素变性的AAV载体”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2017年03月01日提交的PCT国际专利申请PCT/US2017/020289进入中国国家阶段的申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年3月1日提交的美国临时专利申请No.62/302,122和于2016年9月22日提交的美国临时专利申请No.62/398,451的权益，其各自的内容通过引用整体并入本文。

政府支持

本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号R24-EY022012的政府支持下完成的。政府在本发明中具有某些权利。

技术领域

本公开内容的一些方面涉及用于治疗视网膜色素变性的方法和组合物。

背景技术

常染色体显性视网膜色素变性(autosomal dominant retinitis pigmentosa，adRP)是致盲性疾病，其影响1/12,000的人。这些个体中的相当大部分在视网膜中感光细胞的集光色素蛋白(light harvesting pigment protein)视紫红质的基因(rho)中携带突变。该疾病是显性的，因为从任一亲本遗传该突变基因均导致视网膜变性和最终失明。在rho中鉴定的超过100种不同的突变导致失明。目前还没有批准的用于adRP的药物或基因治疗性治疗。因此，需要适合adRP和相关病症的任何和所有原因的有效治疗选择。

发明内容

本申请的一些方面涉及用于在对象中(例如，在人中)治疗视网膜色素变性(例如，显性视网膜色素变性)的组合物和方法。在一些实施方案中，通过向对象(例如，向患有视网膜色素变性的对象，例如向患有显性视网膜色素变性的人)施用干扰RNA分子使对象的视紫红质基因(rho基因)的一个或两个等位基因沉默。在一些实施方案中，还向对象施用替代rho基因(replacement rho gene)以提供功能性RHO蛋白以恢复对象的光感受器功能。在一些实施方案中，替代rho基因相对于内源性基因等位基因具有一个或更多个核苷酸替换，其使替代基因对干扰RNA的作用具有抗性。在一些实施方案中，替代rho基因是人rho基因(例如，野生型人rho基因)，其包含使该基因对由干扰RNA分子介导的降解具有抗性(也称为“硬化”)的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5个或更多个)替换。在一些实施方案中，该一个或更多个核苷酸替换在rho基因的编码序列中。在一些实施方案中，该一个或更多个核苷酸替换是沉默的(例如，其不改变RHO蛋白的氨基酸序列)。在一些实施方案中，该一个或更多个替换引入氨基酸变化，但所得RHO蛋白仍具有足够的功能以在治疗上有效(以恢复或维持至少部分视力或正常视力)。

在一些实施方案中，可使用任何合适的技术来向对象递送干扰RNA和/或替代基因。在一些实施方案中，以编码干扰RNA的基因的形式向对象提供干扰RNA。在一些实施方案中，编码干扰RNA的基因以重组腺相关病毒(recombinant adeno-associated virus，rAAV)向对象提供。在一些实施方案中，替代基因以rAAV向对象提供。在一些实施方案中，编码干扰RNA的基因和替代基因以同一rAAV提供(例如其均在以AAV末端反向重复(invertedterminal repeat，ITR)为侧翼的同一重组基因组上编码)。在一些实施方案中，这两种基因在同一启动子的控制之下。在一些实施方案中，基因在两种不同启动子的控制之下。在一些实施方案中，编码干扰RNA的基因和替代基因以不同的rAAV提供。