[发明专利]一种Mollanol A的制备方法

权利要求书

1.一种MollanolA的制备方法，其特征在于，该方法为：

S1、将3.90g的烯酮1加入至60mL的四氢呋喃水溶液中，得到烯酮的四氢呋喃溶液；将2.70g的K₂CO₃、6.20g的I₂和0.396g的4-二甲氨基吡啶在0℃下依次添加到所述烯酮的四氢呋喃溶液中，在30℃下搅拌2h后，用饱和Na₂S₂O₃水溶液进行淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次，再用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，最后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到无色油状的碘化乙烯2；

所述烯酮1的结构式为所述碘化乙烯2的结构式为所述四氢呋喃水溶液中四氢呋喃和水的体积比为1:1；所述烯酮1的结构式中Me为甲基，TBS为叔丁基二甲基硅基；

S2、将3.90g的S1中得到的碘化乙烯2溶解于80mL的乙醚中，降温至-60℃，然后加入17.1mL的浓度为1.0M的乙烯基溴化镁的四氢呋喃溶液，将得到的混合液于3h内升温至23℃，然后用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到无色油状的醇3；

所述醇3的结构式为

S3、在23℃下，将3.80g的S2中得到的醇3溶解于20mL的乙二醇二甲醚中，得到醇3的乙二醇二甲醚溶液，将21.6g的NaI溶于10mL的乙二醇二甲醚中，得到NaI的乙二醇二甲醚溶液；

将11.8mL的MOMBr加入至所述NaI的乙二醇二甲醚溶液中，搅拌30min后，加入所述醇3的乙二醇二甲醚溶液和42mL的二异丙基乙基胺，在23℃继续搅拌25min后升温至80℃，并搅拌10h，然后用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用水和饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到无色油状的物质4；所述物质4的结构式为所述MOMBr为溴甲基甲基醚；

S4、向1.60g的S3中得到的物质4中加入16mL的二氯甲烷、16mL的MeOH和4mL的吡啶，然后再与臭氧在-78℃下鼓泡，待原料反应完毕，然后加入1.34mL的二甲硫醚，将反应物升温至23℃，恒温搅拌2h，将所得反应混合物浓缩后18mL甲醇溶解，降温至0℃，加入0.20gNaBH₄，然后反应体系升温至23℃，并恒温度搅拌15分钟，将反应体系浓缩后加入50mL的水，用乙酸乙酯萃取3次后，用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到无色油状的醇5；所述醇5的结构式为所述MeOH为甲醇；

S5、在23℃下，将1.19g的S4中得到的醇5溶解在13.5mL的苯中，得到醇5的苯溶液，然后将0.84mL的六甲基二锡和0.620g的四三苯基膦钯依次添加到所述无色油状的醇5的苯溶液中，加热至80℃，恒温搅拌8h，然后冷却至23℃，将所得反应混合物浓缩、经柱层析纯化，得到无色油状的物质6；所述物质6的结构式为

S6、将3.38g的氢化钠加入至400mL的四氢呋喃中，得到氢化钠的四氢呋喃溶液；

将40.0mL的六甲基磷酰三胺和7.40mL的1-溴-2-丁炔加入至50mL的四氢呋喃中，得到六甲基磷酰三胺和的1-溴-2-丁炔的四氢呋喃溶液；

将10.0g的物质7加入至50mL的四氢呋喃中，得到物质7的四氢呋喃溶液，向所述物质7的四氢呋喃溶液中加入20.0mL的六甲基磷酰三胺，在0℃下，逐滴滴加至所述氢化钠的四氢呋喃溶液中，然后在-78℃下逐滴添加31.0mL浓度为2.5M的正丁基锂正己烷溶液后，升温至-30℃并搅拌30min，然后冷却至-60℃，滴加所述六甲基磷酰三胺和1-溴-2-丁炔的四氢呋喃溶液，然后升温至23℃并恒温搅拌12h后，倒入至100mL的浓度为1M的盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次后，用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到β-酮酯8；所述β-酮酯8的结构式为所述物质7的结构式为所述β-酮酯8为摩尔比为2:1的非对映异构体混合物；

S7、将8.48g的S6中得到的β-酮酯8溶解于290mL的1,2-二氯乙烷中，然后加入0.960g的三氯化铟，将反应混合物加热至80℃，恒温搅拌2.5h，然后冷却至23℃，然后用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用水和饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到固体物质9；所述固体物质9的结构式为

S8、在23℃下，将12.4g的S7中得到的固体物质9溶于120mL的氯苯中，加入18.2mL的BzOOtBu和4.60g的溴化亚铜，将反应混合物加热至100℃，恒温搅拌72h，然后冷却至23℃，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用水和饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到固体物质10；所述固体物质10的结构式为所述BzOOtBu为过氧苯甲酸叔丁酯；

S9、在0℃下，将8.60g的S8中得到的固体物质10溶解于140mL的MeOH中，然后添加1.55g的硼氢化钠，将反应混合物升温至23℃，恒温搅拌1h，浓缩后，加入60mL的水，用乙酸乙酯萃取3次，然后用水和饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到油状液体11；

所述油状液体11的结构式为

S10、在0℃下，将5.56g的S9中得到的油状液体11溶解于9mL的二氯甲烷中，然后加入13.2mL的二异丙基乙胺和5.16mL的溴甲基甲基醚，将反应混合物升温至23℃，恒温搅拌10h，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到透明液体12；所述透明液体12的结构式为

S11、将5.50g的S10中得到的透明液体12溶解于50mL的四氢呋喃中，得到透明液体12的四氢呋喃溶液；

在0℃下，于1h内将111mL的0.55M三甲基硅基甲基锂正己烷溶液滴加至所述透明液体12的四氢呋喃溶液中，然后边搅拌边滴加7.60mL的甲醇，将反应混合物升温至23℃，恒温搅拌4h，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到透明液体13；所述透明液体13的结构式为

S12、将S11中得到的透明液体13溶于9mL的二氯甲烷，然后加入1.50mL的2，6-二甲基吡啶和2.4mL的三乙基硅基三氟甲磺酸酯，将反应混合物加热至23℃，恒温搅拌4h，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到透明液体14；所述透明液体14的结构式为

S13、将1.92g的S12中得到的透明液体14、2.60g的Comins’试剂N,N-二三氟甲磺酰基-5-氯-2-氨基吡啶溶于55mL的四氢呋喃中，将混合液冷却至-78℃，然后加入5.90mL的1.0M的KHMDS的四氢呋喃溶液，将反应混合物恒温搅拌15min，然后加入27mL的浓度为1M的盐酸溶液，搅拌20min，用乙酸乙酯萃取3次，用饱和NaHCO₃溶液洗涤2次，再用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到透明液体15；所述透明液体15的结构式为所述Comins’试剂的结构为

S14、将1.37g的S13中得到的透明液体15溶于60mL的二氯甲烷中，然后加入2.10g的重铬酸吡啶盐，将反应混合物加热至23℃，恒温搅拌8h，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到白色固体16；所述白色固体16的结构式为

S15、在23℃下，将0.282g的S5中得到的无色油状的物质6和0.168g的S14中得到的白色固体16溶于4.5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.314g的四三苯基膦钯和0.058g的CuCl，将反应混合物加热至30℃，恒温搅拌12h，然后冷却至23℃，然后加入30mL的乙酸乙酯稀释后，先用水洗涤1次，再用饱和NaHCO₃溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤1次后，经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到油状液体，即非对映异构体摩尔比为1:1物质17和物质18的混合物；所述物质17的结构式为所述物质18的结构式为

S16、在0℃下，将0.157g的S15中得到的非对映异构体摩尔比为1:1物质17和物质18的混合物溶于3.0mL的二氯甲烷中，加入0.186g的戴斯-马丁氧化剂，然后将反应混合物加热至23℃恒温搅拌6h，然后加入30mL的乙酸乙酯进行稀释后，先用饱和Na₂S₂O₃水溶液洗涤1次，再用饱和NaHCO₃溶液洗涤3次，最后用饱和食盐水洗涤1次后，经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，依次得到粘稠液体19和粘稠液体20；所述粘稠液体19的结构式为所述粘稠液体20的结构式为

S17、在10℃下，将45.0mg的S16中得到的粘稠液体19溶于0.85mL的甲苯中，然后加入17.6mg的1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯，10℃恒温搅拌36h，在真空下去除溶剂，将残余物溶解在0.84mL的叔丁醇中，得到混合物，在10℃下，再加入105mg的对甲苯磺酸吡啶盐，然后将反应混合物加热至85℃，恒温搅拌2h后，冷却至23℃，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后依次用水、饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，依次得到粘稠液体21和粘稠液体22；所述粘稠液体21的结构式为所述粘稠液体22的结构式为

S18、将15.0mg的S17中得到的粘稠液体21溶于2.0mL的四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入0.10mL的1.0M的甲基锂乙醚溶液，于-78℃下恒温搅拌5min,然后加入0.31mL的1.0M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，然后升温至25℃，恒温搅拌8h,用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后依次用水、饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到固体物质23；所述固体物质23的结构式为

S19、将13.5mg的S18中得到的固体物质23和8.0mg的锂颗粒溶于10.0mL的乙醚中，冷却至-78℃，然后通入1.0mL的液氨，在-78℃下恒温搅拌1h，然后加入50mg的NH₄Cl，自然升温至室温，让多余的液氨挥发，将反应混合物过滤后，将固体残渣用乙酸乙酯洗涤3次后合并有机相，减压浓缩后，得到粗产物，将所述粗产物溶解于5mL的甲醇中，冷却至0℃，加入0.57mL的浓度为6mol/L的盐酸溶液，然后升温至25℃，搅拌18h，用饱和NaHCO₃溶液进行淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取3次，然后用饱和食盐水洗涤后，合并有机相，然后经MgSO₄干燥、过滤、浓缩，得粗产物，经柱层析纯化，得到白色固体物质MollanolA；所述MollanolA的结构式为

2.根据权利要求1所述的一种MollanolA的制备方法，其特征在于，S1-S2中所述柱层析的条件为：在硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/100至1/80，

S3中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/80至1/50，

S4、S12中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/30至1/20，

S5、S7、S8中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/50至1/20，

S6中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/100至1/50，

S9、S10、S11中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/30至1/15，

S13中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/10至1/3，

S14中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/5至1/3，

S15中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/50至1/10，

S16中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/20至1/8，

S17中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/5，

S18中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，洗脱比例为1/2，

S19中所述柱层析的条件为：硅胶柱中，以甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，洗脱比例为1/30至1/10。