[发明专利]一种抗体偶联药物连接子的合成方法

权利要求书

1.一种抗体偶联药物连接子的合成方法，其特征在于，将化合物6与双(4-硝基苯基)碳酸酯反应后，经如下纯化步骤得到化合物1：

打浆、硅胶柱层析、重结晶、再打浆；

优选的是：打浆和再打浆选取的溶剂为甲基叔丁基醚，硅胶柱层析选取的流动相为二氯甲烷/甲醇＝15：1，重结晶选取的溶剂为DMF和甲基叔丁基醚；

其中，

化合物6的结构式为：

化合物1的结构式为：

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将化合物5与6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯反应后，经如下纯化步骤得到化合物6：

打浆、重结晶、再打浆；

优选的是：打浆和再打浆选取的溶剂为甲基叔丁基醚，重结晶选取的溶剂为DMF和甲基叔丁基醚；

其中，

化合物5的结构式为：

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，将化合物4与二乙胺反应后，经如下纯化步骤得到化合物5：

打浆；

优选的是：打浆选取的溶剂为二氯甲烷；

其中，

化合物4的结构式为：

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，将化合物3与对氨基苯甲醇、EEDQ反应后，经如下纯化步骤得到化合物4：

打浆、重结晶、再打浆；

优选的是：打浆和再打浆选取的溶剂为甲基叔丁基醚，重结晶选取的溶剂为DMF和甲基叔丁基醚；

其中，

化合物3的结构式为：

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，将化合物2与瓜氨酸反应后，经如下纯化步骤得到化合物3：

打浆；

优选的是：打浆选取的溶剂为甲基叔丁基醚；

其中，

化合物2的结构式为：

6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，将化合物6与双(4-硝基苯基)碳酸酯反应的方法为：

氮气下，将化合物6与双(4-硝基苯基)碳酸酯加入到有机溶剂中，搅拌反应完全，经减压蒸除溶剂，洗涤。

7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，将化合物5与6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯反应的方法为：

室温下，将化合物5和Mc-OSu加入到有机溶剂中，氮气保护下搅拌反应完全，经减压蒸除溶剂，洗涤。

8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，将化合物4与二乙胺反应的方法为：

室温下，将化合物4加入到有机溶剂中，置换氮气后，加入二乙胺搅拌反应完全，减压蒸除溶剂。

9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其特征在于，将化合物3与对氨基苯甲醇、EEDQ反应的方法为：

氮气保护下，在有机溶剂中加入化合物3、对氨基苯甲醇及EEDQ，室温搅拌反应完全，减压浓缩、除去溶剂。

10.如权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于，将化合物2与瓜氨酸反应的方法为：

冰水浴冷却下，瓜氨酸溶解于水中，加入溶于有机溶剂中的化合物2，氮气保护下，反应温度为室温，搅拌反应完全，使用异丙醇/乙酸乙酯萃取出有机层；停止反应，经洗涤、浓缩、真空干燥。