[发明专利]一种普拉克索昔萘酸盐的晶型A及其制备方法

说明书

本发明公开了一种普拉克索昔萘酸盐((S)‑(‑)‑2‑氨基‑6‑(丙氨基)‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑二1‑羟基萘甲酸盐)的晶型A及其制备方法。所述普拉克索昔萘酸盐结构式如下：本发明所述普拉克索昔萘酸盐晶型A的X‑射线粉末衍射图谱2θ(°)值在7.80±0.20°、10.64±0.20°、10.76±0.20°、13.95±0.20°、19.15±0.20°、22.67±0.20°、24.64±0.20°、25.49±0.20°、26.39±0.20°、27.26±0.20°处有衍射峰。使用本发明所述晶型A制备的混悬型注射液具有明显的缓释效果。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种普拉克索昔萘酸盐的晶型A及其制备方法。

背景技术

帕金森病是神经系统的运动系统障碍。其特征为进行性疾病，其影响运动并导致产生多巴胺的脑细胞的损失，引起手、臂、腿、颌和脸的震颤和/或四肢和躯干的强直或僵硬。主要症状包括肌肉僵硬运动缓慢、静止震颤和姿势不稳定。

普拉克索分子式为C₁₁H₁₇N₃S，化学名称为(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，其S(-)异构体对多巴胺D2受体的亲和力约是其R(+)异构体的8-10倍，是外消旋体的2倍。普拉克索S(-)异构体对帕金森病的治疗效果也明显优于R(+)异构体和外消旋体。普拉克索S(-)异构体的化学结构式如下：

目前，文献报道较多的是普拉克索二盐酸盐及普拉克索二盐酸盐一水合物的晶型，国际专利申请WO2007054970中公开了盐酸普拉克索的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ。中国专利CN111212640公开了普拉克索双羟萘酸盐的晶型1、晶型2、晶型3和晶型4。然而普拉克索二盐酸盐及普拉克索二盐酸盐一水合物和普拉克索双羟萘酸盐稳定性差、引湿性强，不利于制剂开发。

普拉克索目前上市的主要是口服剂型，如普通速释片及缓释片。但是由于普拉克索的半衰期较短，且PD患者需要长期甚至终身服药，同时PD患者伴随的震颤、肌僵直和运动迟缓等症状使得口服给药给PD患者及其护理人员带来了严重的不便。

发明内容

本发明对普拉克索盐进行了研究，意外发现普拉克索与昔萘酸成盐后相对于其它酸式盐水溶性显著降低，并进一步获得了普拉克索昔萘酸盐的新晶型，将其制备成混悬剂注射剂，通过皮下和肌肉注射具有良好的缓释效果，可以长时间维持稳定有效的血药浓度。

本发明具体技术方案如下：

普拉克索昔萘酸盐的晶型A，所述普拉克索昔萘酸盐结构式如下：

所述普拉克索昔萘酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱2θ(°)值在7.80±0.20°、10.64±0.20°、22.67±0.20°、25.49±0.20°处有衍射峰。

进一步的，所述的晶型A的X射线粉末衍射图谱在2θ值10.76±0.20°、13.95±0.20°、19.15±0.20°、24.64±0.20°、26.39±0.20°、27.26±0.20°处有衍射峰。

本发明所述的普拉克索昔萘酸盐的晶型A的PXRD谱图(使用Cu-Kα辐射)如附图1所示，其具有如下特征：

表1