[发明专利]艾日布林衍生物-抗叶酸受体抗体偶联物

说明书

本公开涉及艾日布林衍生物‑抗叶酸受体抗体偶联物。艾日布林衍生物的药物偶联物具体而言，提供了艾日布林衍生物‑抗叶酸受体α(FRA)抗体或其抗原结合片段的抗体偶联物、其制备方法及其在医药上的应用。本公开进一步涉及通过施用本文提供的抗体‑药物偶联物，用于治疗癌症的方法和组合物。

技术领域

本公开涉及艾日布林衍生物-抗叶酸受体抗体偶联物。

背景技术

抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)把单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的药物相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和药物的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响(Mullard A,(2013)Nature Reviews Drug Discovery,12:329–332；DiJoseph JF,Armellino DC,(2004)Blood,103:1807-1814)。

至2000年第一个抗体药物偶联物Mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)，惠氏制药有限公司)被美国FDA批准上市用于治疗急性髓细胞白血病开始，进入临床阶段的ADC药物共有164项，大多数(n＝100)处于临床一期，46项进入临床二期，7项进入临床三期，BLA申请药物有3项。三代上市的代表药物分别是基因泰克和Genetics公司合作开发的Polatuzumab vedotin(商品名，Polivy，2019年6月获批上市)，Agensys(安斯泰来的子公司)和Seattle Genetics合作开发的Enfortumab vedotin(商品名，Padcev，2019年12月)以及第一三共开发的Fam-trastuzumab deruxtecan(商品名，Enhertu)。

微管为与包括细胞内迁移和转运、细胞信号传导和维持细胞形状的多种细胞功能相关的有力的细丝状细胞骨架蛋白。微管也在有丝分裂细胞分裂中通过形成染色体分成两个子细胞所需的有丝分裂纺锤体而起到关键作用。所有细胞中微管的生物功能大部分由其聚合动力学调节，这通过α和β微管蛋白二聚物可逆、非共价地加在微管两端进行。这种动力学行为和所产生的对微管长度的控制为有丝分裂纺锤体的适当功能所不可缺少的。甚至微管动力学的微小改变也会牵涉轴检查点，抑制有丝分裂时细胞周期进展，且随后引起细胞死亡(Mukhtar等人(2014)Mol.Cancer Ther.13：275-84)。由于癌细胞的细胞分裂快速，所以与正常细胞相比，其一般对结合于微管蛋白且破坏其正常功能的化合物更加敏感。因此，微管蛋白抑制剂和其它靶向微管剂有望成为一类治疗癌症的药物(Dumontet和Jordan(2010)Nat.Rev.Drug Discov.9：790-803)。

另一方面，叶酸受体α(FRA)为一种结合叶酸盐的经甘油磷脂酰肌醇(GPI)连接的膜蛋白。虽然未充分了解FRA在正常和癌组织的生物学中的作用，但其在高百分比的上皮细胞来源的卵巢癌上(O′Shannessy等人,Int.J.Gynecol.Pathol.2003,32(3)：258-68)，以及在一定百分比的非小细胞肺癌中(Christoph等人Clin.Lung Cancer 2014 15(5)：320-30)过度表达。FRA在正常组织中也具有有限表达。这些特性使得FRA成为癌症免疫疗法的吸引人的标靶。

发明内容

本公开提供了一种抗体-药物偶联物(ADC)，其具有式I所示结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

Ab-(L-D)_k (I)

其中，Ab为抗叶酸受体α(FRA)抗体或其抗原结合片段，

L为将Ab共价连接于D的连接子，且k为1至20(包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或任意两数值之间任意数值)，