[发明专利]艾日布林衍生物-抗叶酸受体抗体偶联物

权利要求书

1.一种抗体-药物偶联物，其具有式I所示的结构：

Ab-(L-D)_k或其药学上可接受的盐或溶剂化物(I)

其中，Ab为抗叶酸受体α(FRA)抗体或其抗原结合片段，

L为将Ab共价连接于D的连接子，且k为1至20，

-D如式所示：

2.根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其中k选自1至10，可以为整数，也可以为小数。

3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其中所述连接子包含可裂解肽部分。

4.根据权利要求3所述的抗体-药物偶联物，其中所述可裂解肽部分能够由酶裂解，优选能够由组织蛋白酶裂解，进一步的所述组织蛋白酶优选组织蛋白酶B。

5.根据权利要求3或4所述的抗体-药物偶联物，其中所述连接子包含氨基酸单元，所述氨基酸单元优选包含由2至7个选自苯丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸的氨基酸构成的肽残基，更优选缬氨酸-瓜氨酸(Val-Cit)、丙氨酸-丙氨酸-天冬酰胺(Ala-Ala-Asn)、甘氨酸-甘氨酸-赖氨酸(Gly-Gly-lys)、缬氨酸-赖氨酸(Val-lys)、缬氨酸-丙氨酸(Val-Ala)、缬氨酸-苯丙氨酸(Val-Phe)或甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(Gly-Gly-Phe-Gly)。

6.根据权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其中所述连接子包含可裂解磺酰胺部分。

7.根据权利要求1-3任一项所述的抗体-药物偶联物，其中所述连接子包含可裂解二硫化物部分。

8.根据权利要求6或7所述的抗体-药物偶联物，其中所述连接子在还原条件下能够裂解。

9.根据权利要求1-8任一项所述的抗体-药物偶联物，其中所述连接子包含连接于D的间隔单元。

10.根据权利要求9所述的抗体-药物偶联物，其中所述间隔单元包含对氨基苯甲氧基羰基(pAB)。

11.根据权利要求9所述的抗体-药物偶联物，其中所述间隔单元包含

/

其中，Z₁～Z₄任选自碳原子或氮原子；R⁴选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R¹和R²各自独立选自氢、C_1-6烷基、卤代烷基或C_3-6环烷基，优选氢；或者，R¹与R²与其相连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；

X选自-O-或-NH-；

L选自1-4之间整数；

Q为V-E，V-E提供了可被位于胞内的糖苷酶切割的糖苷键，E选自-O-、-S-或-NR³-，R³选自氢或甲基；进一步地，V选自其中R⁵选自-COOH或CH₂OH。

12.根据权利要求1-11任一项所述的抗体-药物偶联物，其中L-D是由下式表示的化学部分：

-Str-(Pep)-Sp-D，Str是与Ab共价连接的伸展基单元，

Sp为间隔单元，

Pep选自氨基酸单元。