[发明专利]一种4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶的制备方法

说明书

本发明公开了有机合成化工领域内的一种4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶的制备方法，具体为：以4‑哌啶甲醛和2,4‑二氟苯肼为原料，在金属催化剂和氧化剂下，经自由基偶联反应制备4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶。本发明提供的路线步骤简短，条件温和，产品收率高，为4‑(2,4‑二氟苯甲酰基)‑哌啶的制备提供了一种通用的新方法。

技术领域

本发明属于有机合成化工领域，具体涉及一种4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶的合成新方法。

背景技术

随着社会的进步、生活与工作节奏的加快，人们的竞争压力和生活压力也与日俱增，然而，人们的心理承受能力却越来越弱，精神病患者人数不断增长。自第一类抗精神病药物氯丙嗪上市至今，抗精神病药物的研究已有70多年，许多新型的抗精神病药物不断出现，给精神病患者带来了希望，抗精神病药物的研究与开发已越来越受到人们的重视。目前，临床上普遍使用的非典型抗精神病药物有利培酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等，它们在精神病治疗上效果显著。

4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶是精神疾病治疗药物利培酮的中间体，同时也是精神分裂症治疗新药帕潘立酮的关键中间体。由于该产品具有良好的市场前景，其合成工艺研究一直受到研究者的重视。

目前，文献报道的合成苯甲酰基环烷烃类似物的方法主要有以下几种：

(1)Soon Hyeok Hong等，报道了金属膦配体催化活化酰胺和烷烃化合物的直接C(sp³)-H酰化反应，用于合成苯甲酰基环烷烃类似物。该反应以氯化镍为金属催化剂，K₂CO₃为缚酸剂，Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆(1mol％)为氧化剂，以蓝光辐射诱导酰胺C-N键裂解和活化C(sp³)-H键得到苯甲酰基环烷烃类似物。

(2)Hua Fu课题组，开发了一种三氟甲基亚磺酸钠介导的羟基化合物的有氧氧化光催化反应，用于合成羰基类化合物。该反应以乙腈为溶剂，室温下通过400-405nm光辐射12h，将羟基氧化为羰基。

(3)Zenghui Ye等，在甲醇体系中，以苯乙烯为起始原料，TMSN₃为添加剂，n-Bu₄NBF₄(0.05M)为电解质,通过电催化-氧化反应合成苯甲酰基环烷烃类似物。

(4)王贝等，以4-哌啶甲酸为起始原料，首先利用乙酸酐将氨基进行保护、以氯化亚砜进行酰氯化，随后与1,3-二氟苯发生傅克酰基化反应及脱保护生成4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶盐酸盐。该合成方法合成繁琐，以氯化亚砜进行酰氯化会对反应设备有一定的腐蚀性。

为了克服上述方法的缺点，例如使用贵金属催化剂、反应条件苛刻、合成步骤繁琐等。

发明内容

本发明提供了一种4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶的制备方法，以4-哌啶甲醛和2,4-二氟苯肼为原料，经自由基偶联反应制备4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶化合物，该反应步骤简短，反应条件温和，合成成本低廉，收率最高可达82.6％。

目标化合物4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶，其结构如下I所示：

本发明采取的技术方案如下：一种4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶的制备方法，其以4-哌啶甲醛和2,4-二氟苯肼为原料，在金属催化剂和氧化剂下及极性溶剂中，经自由基偶联反应得到4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶，反应式如下：