[发明专利]基于固定床催化工艺的伊马胺制备方法

说明书

本发明提供基于固定床催化工艺的伊马胺制备方法，涉及药物合成技术领域，包括将式Ⅱ化合物N‑(2‑甲基‑5‑硝基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺通过固定床催化反应转化为式Ⅰ化合物伊马胺；所述固定床催化反应的反应步骤为：一号泵将N‑(2‑甲基‑5‑硝基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，N‑(2‑甲基‑5‑硝基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑嘧啶胺醇溶液与水合肼醇溶液在预热系统中混合反应，制得初步混合液。本发明通过固定床催化连续流管道反应，硝基还原较酶催化而言，收率较好，纯度较高，成本更低，更方便，产品质量更好，更适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及基于固定床催化工艺的伊马胺制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是第一代络氨酸激酶抑制剂，它能够特异性的阻断慢性粒细胞白血病的信号传导，从而阻断肿瘤细胞的增殖，在临床上用于费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病的治疗，同时也治疗胃肠间质瘤患者。

而伊马胺作为甲磺酸伊马替尼的中间体，目前，现有的主要是以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺经钯碳加氢还原得到相应的伊马胺，但是，其中采用的催化剂钯碳等价格昂贵，且加氢工艺也比较危险，得到产物收率和纯度低，不适合工业化生产；又如有些是以N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺经锌或铁还原合成。该方法中采用金属催化，在后处理时产生的废水不好处理，不适合工业化生产；而现有的以2-氨基-4-硝基甲苯为原料，反应步骤长，操作难度大，得到产物收率低，不适合工业化生产。

现有的专利CN112359079A，其使用酶催化进行硝基还原，但酶催化存在以下问题：

1、酶利用度不高，酶开发成本较大难题，不适合工业化生产；

2、酶催化过程中酶的蛋白质残留问题，会影响最终产品性状外观，且酶蛋白残留检测较难，检测成本较大；酶催化过程中蛋白质残留会在最终API中，进而对蛋白质过敏的病人产生危害。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了基于固定床催化工艺的伊马胺制备方法，解决了目前无法工业生产、酶催化缺陷多的问题。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

基于固定床催化工艺的伊马胺制备方法，该制备方法包括以下步骤：

将式Ⅱ化合物N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺通过固定床催化反应转化为式Ⅰ化合物伊马胺；

所述固定床催化反应的反应步骤为：

一号泵将N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺醇溶液抽至预热系统，二号泵将水合肼醇溶液抽至预热系统，N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺醇溶液与水合肼醇溶液在预热系统中混合反应，制得初步混合液；

初步混合液导出至固定床，然后通过固定床内的床层，床层内均匀填充有固体催化剂，固体催化剂对初步混合液中的硝基进行还原处理得到二次混合液；

二次混合液经过蒸馏-结晶-抽滤-烘干，最终得到化合物伊马胺。

进一步的，所述N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺醇溶液的浓度为65mmol/L，醇溶剂选自异丙醇或乙醇，醇溶剂与水的质量比为1：2-6。

进一步的，所述水合肼醇溶液的浓度为240mmol/L，醇溶剂选自异丙醇或乙醇，醇溶剂与水的质量比为1：2-6。

进一步的，一号泵、二号泵的流速均为200mL/min，预热系统温度为60℃，固定床温度为40-80℃，初步混合液通过床层时间为60-300s。