[发明专利]羟氯喹粗品的精制方法及制备的羟氯喹产品

说明书

本发明公开了羟氯喹粗品的精制方法及制备的羟氯喹产品。本发明将二碳酸二叔丁酯与羟氯喹粗品杂质反应后处理，得精制后的羟氯喹产品，所述羟氯喹产品的纯度≥99.63wt%。本发明使用二碳酸二叔丁酯与羟氯喹中的杂质反应，分离纯化，可以有效去除羟氯喹中的杂质，是一种安全、有效、质量可控，可用于工业化生产的，制备出高纯度羟氯喹原料药的方法。

技术领域

本发明涉及羟氯喹产品制备技术领域，进一步地说，是涉及羟氯喹粗品的精制方法及制备的羟氯喹产品。

背景技术

硫酸羟氯喹原料药原研企业为Sterling Drug Inc，该药用于治疗疟疾，红斑狼疮、类风湿性关节炎。近年因作为新冠病毒治疗的参考用药被广泛关注。

羟氯喹原料药在生产制备过程中需要在高温条件下反应，由于胺类化合物在高温下易发生分解，产出伯胺、重胺、叔类等胺类化合物与目标产品羟氯喹化学性质极其相似，因此产生的杂质清除难度较大。现有方法多以乙酸酐作为衍生法除杂剂，但乙酸酐清除能力有限，且易产生新的酯化杂质。因此羟氯喹在制备过程中杂质的清除是研发过程的重点和难点，由于现有研发过程中使用的纯化方法均不够理想，因此本专利为解决这问题，提供一种高纯度的精制方法。

发明内容

为解决现有技术中出现的问题，本发明提出了羟氯喹粗品的精制方法及制备的羟氯喹产品。本发明使用二碳酸二叔丁酯与羟氯喹中的杂质反应，分离纯化，可以有效去除羟氯喹中的杂质，是一种安全、有效、质量可控，可用于工业化生产的，制备出高纯度羟氯喹原料药的方法。

本发明的目的之一是提供一种羟氯喹粗品的精制方法，包括以下步骤：

将二碳酸二叔丁酯与羟氯喹粗品杂质反应，后处理，得精制后的羟氯喹产品。

本发明使用的二碳酸二叔丁酯的结构式如下：

。

在本发明所述的羟氯喹粗品的精制方法中，优选地，

将羟氯喹粗品和溶剂在保护气氛保护下，加热溶解后，再加入二碳酸二叔丁酯，优选一次性加入二碳酸二叔丁酯；

本发明中的保护气氛为现有常用的保护性气氛，如氮气、氩气等。

在本发明所述的羟氯喹粗品的精制方法中，优选地，

羟氯喹粗品中的杂质选自2-[4-[（7-氯喹啉-4-基）氨基] 戊基氨基]乙醇、N-[4-（乙基氨基）-1-甲基丁基] -7-氯喹啉- 4-胺中的至少一种；

本发明中的2-[4-[（7-氯喹啉-4-基）氨基] 戊基氨基]乙醇的结构式如下：

；

本发明中的N-[4-（乙基氨基）-1-甲基丁基] -7-氯喹啉- 4-胺的结构式如下：

。

优选地，羟氯喹粗品中的杂质2-[4-[（7-氯喹啉-4-基）氨基] 戊基氨基]乙醇的含量为≤2wt%，比如可以为2wt%、1.8wt%、1.5wt%、1.3wt%、1wt%、0.8wt%以及以及任意两个值之间组成的任意范围；

羟氯喹粗品中的杂质N-[4-（乙基氨基）-1-甲基丁基] -7-氯喹啉- 4-胺的含量为≤2wt%；比如可以为2wt%、1.8wt%、1.5wt%、1.3wt%、1wt%、0.8wt%以及以及任意两个值之间组成的任意范围；

除可去除以上代表性杂质外，还能去除反应过程中产生的其他伯胺、重胺等杂质；和/或，

溶剂选自酯类溶剂、酯类与醇类的混合溶剂中的至少一种，优选地，

所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的至少一种，

所述醇类选自乙醇。