[发明专利]一种化合物及其制备方法以及药物组合物和在制备EED抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及药物技术领域，提供了一种化合物及其制备方法以及药物组合物和在制备EED抑制剂中的应用。本发明提供的化合物能够通过抑制EED活性达到治疗或预防肿瘤目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或多种本发明化合物、其立体异构、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物，以达到治疗或预防的目的。实施例结果表明，本发明提供的化合物具有较好的抑制EED活性的作用。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种化合物及其制备方法以及药物组合物和在制备EED抑制剂中的应用。

背景技术

表观遗传(Epigenetics)是指基因的DNA序列没有改变的情况下，基因功能却发生可遗传的变化，最终导基因表型的变化。近几年，表观遗传和基于表观遗传的药物开发近年来一直是研究的热点。表观遗传主要的研究内容包括：DNA的甲基化，组蛋白的各种修饰，非编码RNAs等，表观遗传调控涉及过程可逆，控制细胞命运，调控个体正常生长发育有序进行，并与肿瘤，糖尿病，心脏病，肠道疾病等多种疾病的发生发展也密切相关。目前已上市的表观类抑制剂有8个，分属三个靶点，分别为2个DNA甲基化酶抑制剂，5个组蛋白去乙酰化酶抑制剂和1个异柠檬酸脱氢酶抑制剂(IDH)。

多梳抑制复合物2(PRC2)是表观遗传中一颇受关注的组蛋白甲基转移酶。它是由EZH2、EED、SUZ12和RbAp46/48等亚基构成的复合物，主要催化H3K27甲基化，导致靶基因启动子区H3K27的高度甲基化，继而使该基因转录沉默，从而影响细胞的多种生物学效应。越来越多的研究表明EZH2与多种肿瘤的发生发展密切相关。如在淋巴瘤，胰腺癌，黑色素瘤，乳腺癌，膀胱癌，胃癌等肿瘤中，都发现EZH2的异常表达和/或突变。因此抑制PRC2复合物的活性被认为可能成为治疗肿瘤的新兴手段，很多科学家为此投入大量精力。目前靶向PRC2的抑制剂多为针对EZH2的酶活抑制剂，有数个化合物正进行临床试验，因此，EED抑制剂的研究具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种化合物及其制备方法以及药物组合物和在制备EED抑制剂中应用。本发明提供的化合物能够抑制EED活性，具有抗肿瘤药理活性，能够用于制备抗肿瘤药物。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种具有式I结构的化合物、其立体异构、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或同位素化合物；

式I中：R₁选自取代或不取代的苯基、取代或不取代的芳杂环基；R₂选自F、Cl、Br、CH₃SO₂、CONH₂或CF₃；R₃选自H、F、Cl、Br、MeO或CN。

优选的，所述芳杂环基中的杂原子为氮；所述杂原子的个数为1～2个。

优选的，所述芳杂环基选自吡唑基、吡咯基、咪唑基或吡啶基，所述取代的芳杂环基中的取代基选自链烷基、烷氧基或环烷基。

优选的，所述具有式I所示结构的化合物为表1(见后文)中所示化合物中的至少一种；

本发明还提供了上述方案所述具有式I所示结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将化合物II、化合物III、钯催化剂、碱试剂和溶剂混合，进行偶联反应，得到化合物IV；

(2)将所述化合物IV、还原剂和溶剂混合，进行还原反应，得到化合物V；

(3)将所述化合物V、氧化剂和溶剂混合，进行氧化反应，然后将所得氧化反应液与化合物VI和碱试剂混合，进行缩合反应，得到化合物VII；

(4)将所述化合物VII、三氯氧磷和第四溶剂混合，进行氯化反应，得到化合物VIII；