[发明专利]一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种手性α‑取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法，所述方法包括：将底物‑1与氘代试剂、有机或无机碱，于有机溶剂中，在手性铜络合物催化的条件下，进行氢氘交换反应，获得氘代底物‑1；将所述氘代底物‑1与底物‑2在手性铱络合物催化下进行不对称烯丙基取代反应，获得手性α‑取代α‑氘代氨基酸类化合物。该制备方法具有合成路线短，操作简单，底物适用范围广的特点，制备得到的手性α‑取代氨基酸类化合物包括手性植物生长调节剂2‑氨基‑3‑环丙基丁酸的四个立体异构体。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，特别涉及一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法。

背景技术

氘代策略作为重要的结构改造方法已广泛运用于化学及相关基础研究，例如有机合成，反应机理研究，质谱内标等。在药物的发现与发展领域，对现有生物活性分子选择性氘代有利于优化分子的吸收、分配、新陈代谢、排泄和毒性等性质。氘代氨基酸，尤其是α-氘代非蛋白氨基酸广泛应用于生命科学，用于研究生物合成路径，阐明酶的催化行为，以及建立多肽和蛋白质的二级和三级结构的结构-活性关系。在α-氨基酸的α-手性中心精准和立体选择性的插入氘元素能有效抑制模拟肽治疗药物的差象异构，因此加强新陈代谢的稳定性，提高生物活性，并降低潜在的毒性。这些特点促使氘代化合物在化学及其相关学科的各个领域得到了广泛的应用[(a)J.Med.Chem.2014,57,3595-3611.；(b)Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,1758-1784.]。

因此，发展对映体富集的α-氘代α-氨基酸的合成方法学一直都是合成化学的热点研究领域和迫切需求。目前，诸如酶催化的氨基酸氘代方法和丙酮酸盐的还原胺化方法均局限于有限的底物范围，或者中等的立体选择性和不尽人意的氘代率[(a)ACSCatal.2020,10,7413-7418.；(b)Eur.J.Org.Chem.1999,2609-2621.]。过渡金属催化的立体专一性的碳氢活化随后氢氘交换是获得对映体富集的α-氘代α-氨基酸的另一途径，但通常也不能获得较好的区域和对映选择性控制[(c)Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,9381-9385.；(d)Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,10474-10477.]。此外，只有零星的报道可以构建α-氘代α-氨基酸衍生物，但通常伴随不经济的起始原料，合成步骤繁杂，反应条件苛刻，以及不理想的立体选择性等缺陷[(e)Tetrahedron Lett.2002,43,6677-6679.；(f)Org.Biomol.Chem.2011,9,7983-7985.]。

综上所述，开发出一种新颖的合成策略温和、高效、经济、高水平氘代制备α-氘代α-氨基酸的方法是一个亟待解决的问题。

发明内容

本发明目的是提供一种手性α-取代氘代氨基酸类化合物及其制备方法，该制备方法具有合成路线短，操作简单，底物适用范围广的特点，制备得到的手性α-取代氨基酸类化合物包括手性植物生长调节剂2-氨基-3-环丙基丁酸的四个立体异构体。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

在本发明的第一方面，提供了手性α-取代氘代氨基酸类化合物的制备方法，所述方法包括：

将底物-1与氘代试剂、有机或无机碱，于有机溶剂中，在手性铜络合物催化的条件下，进行氢氘交换反应，获得氘代底物-1；

将所述氘代底物-1与底物-2在手性铱络合物催化下进行不对称烯丙基取代反应，获得手性α-取代α-氘代氨基酸类化合物；

其中，所述底物-1的结构式为所述底物-2的结构式为式中R¹、R²、R³、R⁴与权利要求1中的R¹、R²、R³、R⁴相同；R⁵选自酯基，酰基，磷酸酯。

上述制备方法的反应式如下：