[发明专利]一种半连续液相合成比伐芦定的合成工艺

权利要求书

1.一种半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：

a）、用半连续液相法合成片段a：N-端全保护6肽Boc-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-OH；用半连续液相法合成片段b：中端全保护6肽HCl.H-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OMe；用连续液相法合成片段c：C-端全保护8肽HCl.H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu；

b）、将片段a和b缩合后脱保护，得到片段d，即N-端全保护12肽Boc-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OH；

c）、将片段d和片段c缩合得到比伐芦定全保护肽Boc-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu；

d）脱除所有保护基团得到比伐芦定粗品。

2.根据权利要求1所述的半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于：所述片段a的合成工艺是先分别液相合成短肽中间体Boc-D-Phe-Pro-OH和H-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-OMe，然后使两个短肽中间体缩合得到Boc-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-OMe，然后用氢氧化钠脱除保护基并酸化得到Boc-D-Phe-Pro-Arg(pbf)-Pro-Gly-Gly-OH片段a。

3.根据权利要求1所述的半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于：所述片段b的合成工艺是先分别液相合成短肽中间体Fmoc-Gly-Gly-活性酯和HCl.H-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OMe，然后使两个短肽中间体缩合得到Fmoc-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OMe，然后用二乙胺脱除保护基最后再用盐酸酸化得到HCl.H-Gly-Gly-Asn(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Phe-OMe片段b。

4.根据权利要求1所述的半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于：所述片段c的合成工艺是先分别液相合成短肽中间体Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-活性酯和HCl.H-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu，然后用二乙胺脱除保护基最后再用盐酸酸化得到HCl.H-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu-OtBu片段c。

5.根据权利要求1所述的半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于：所述片段d的合成，其前体化合物的脱保护由DMF和水作为溶剂，甲醇、乙醇、叔丁醇或四氢呋喃作为脱保护添加剂，氢氧化钠作为碱。

6.根据权利要求2、3、4所述的半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于：所有Fmoc(9-芴甲氧羰基)保护基脱保护试剂是二乙胺。

7.根据权利要求1所述的半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于：各短肽中间体的提纯采用萃取、洗涤、析晶沉淀工艺。