[发明专利]双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种双氯芬酸钠米索前列醇片剂组合物的制备方法，该方法采用干法制粒的方法制备双氯芬酸钠片芯，依次包隔离衣和肠溶衣后，再将米索前列醇与羟丙甲纤维素的固体分散体粉末以压制包衣的方式与双氯芬酸钠片压制成内外双层片制备得到。该方法制备双氯芬酸钠片芯时颗粒收率高，质量稳定，操作相比湿法制粒更简便，适合工业化生产，组合物片剂产品溶出度合格，稳定性合格，能够使两种药物达到预计的治疗效果。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含非甾体抗炎药双氯芬酸钠和米索前列醇的复方片剂组合物及其制备方法。

背景技术

双氯芬酸钠属于非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素的合成而产生阵痛、抗炎、解热作用。常用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎。脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如：手术、创伤、劳损后等的疼痛；原发性痛经，牙痛，头痛等。非甾体类抗炎药物首先最主要的副作用为胃肠道反应，通常临床上病人表现有腹部不适、恶心、呕吐、出血或者是消化性溃疡等，可以口服胃黏膜保护药，以减少此类药物对胃肠道的损害。米索前列醇是第一个应用临床的PGE(前列腺素E)衍生物，可直接作用于胃肠道细胞，抑制胃酸分泌，对各种溃疡(十二指肠溃疡除外)均有明显疗效。米索前列醇可以减少或防止非甾体抗炎药对胃肠道的这种损伤。试验证明非甾体抗炎药在体内释放前，补充外源性前列腺素类药物可以防止非甾体抗炎药对胃肠道粘膜的损伤，因此将非甾体抗炎药与米索前列醇制成一种复方制剂，并且将非甾体抗炎药进行肠溶包衣以延缓其释放，能够减少或避免非甾体抗炎药对胃粘膜的损伤。在动物的联合用药研究资料中表明，加用米索前列醇并没有提高双氯芬酸钠的毒性，联合用药未见致畸，致突变。

双氯芬酸钠米索前列醇复方制剂的制备需要解决一系列的技术问题，首先，米索前列醇在室温中很不稳定，对pH和温度极为敏感，在酸性或碱性条件下能脱去C-11羟基变成A型前列腺素，继而异构化为B型前列腺素。在热的条件下，则发生热差向异物化变成8-异物体。因此需要解决米索前列醇的稳定性问题，另外双氯芬酸钠不能在胃内溶解而须要在肠道内溶解释放，以降低双氯芬酸钠对胃黏膜的损伤，米索前列醇需要在胃内溶解起作用，因此需要解决复方药物的控释技术，同时也要防止双氯芬酸钠对米索前列醇的稳定性的影响，以及两种药成分混合时的均一性问题。另外要克服复方制剂制备工艺中遇到的各种问题。

双氯芬酸钠米索前列醇复方制剂最早上市的是在美国上市的辉瑞制药的双氯芬酸钠米索前列醇片(商品名)，该产品需采用特殊的压片机。另有其他现有技术报道了双氯芬酸钠米索前列醇复方片剂的制备方法，例如：

1、专利CN101439038公开的技术方案是将双氯芬酸钠做成肠溶微丸及米索前列醇做成微丸然后进行压片或填充胶囊。米索前列醇制成微丸容易收到湿和热的影响，影响产品稳定性；

2、专利USP6,740,340公开了将非甾体抗炎药制成延迟释放的片剂，然后将分散到羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇或其它前列腺类药物制成速释片剂，最后将二种片剂再与其它药用辅料混合制片。该技术也需要特殊的设备，技术难度大；

3、专利USP6,319,519公开了采用双层压片技术制备双氯芬酸钠米索前列醇片的方法。将双氯芬酸制成肠衣颗粒，与其它药用辅料混匀后压制成下层片，然后米索前列醇羟丙甲纤维素固体分散体药物粉末混匀以及其它药用辅料混匀压制成上层片；

4、专利USP6,787,155公开了将非甾体抗炎药制成延迟释放的包衣颗粒，然后与分散到羟丙基甲基纤维素粉末中的米索前列醇或其它前列腺类药物制成胶囊或多层片剂。颗粒进行肠溶包衣难度非常大，不容易在不规则的颗粒外表面形成均匀的膜，产品质量难控制；