[发明专利]一种新型的具有抗肿瘤活性三苯基膦前药合成及抗肿瘤活性研究

说明书

本发明涉及一种新型的具有抗肿瘤活性的三苯基膦前药(具有式(TM)的化合物或其药学上可接受的盐)的合成方法及其对A549、A375、MCF7、MDA‑MB‑231细胞的抗增殖活性。本发明的式(TM)的化合物，可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激酶和组蛋白去乙酰化酶，可用于但不局限于治疗癌症疾病。其中，X为O或‑NH；n为2‑11；R¹为H时，R²为甲氧基；R²为H时，R¹独立选自以下取代基：氟、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。

技术领域

本发明属于有机合成与药物化学技术领域，涉及一类新型的具有抗肿瘤活性的三苯基膦前药的合成和生物评价，该前药通过靶向丙酮酸脱氢酶激酶及组蛋白去乙酰化酶而发挥抗肿瘤活性。

背景技术

上个世纪20年代，德国生化学家Warburg观察到癌细胞比正常细胞消耗更多的葡萄糖，分泌更多乳酸，证明肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下依然通过糖酵解的方式来获取能量。肿瘤细胞这种异常代谢特征使得参与糖酵解途径的各种酶和转运蛋白成为治疗癌症的潜力靶点。丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)存在于线粒体中，能够催化丙酮酸不可逆地氧化脱羧生成乙酰辅酶A，参与三羧酸循环，为机体提供能量。丙酮酸脱氢酶激酶(PDKs)介导的磷酸化下调PDC活性，抑制细胞氧化磷酸化通路，从而增加肿瘤细胞的糖酵解。而糖酵解产生的乳酸有助于维持正反馈回路，使糖酵解酶、PDKs和多种血管生成刺激分子持续上调以促进肿瘤生长、迁移和转移。靶向PDKs能够逆转肿瘤细胞的Warburg效应，抑制或是杀死肿瘤细胞。

1996年，美国FDA批准上市的一种用于治疗慢性循环尿素紊乱小分子药物——苯丁酸(PBA)。同时，PBA作为一种PDKs抑制剂和组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)抑制剂，其可以通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶的活性，上调丙酮酸脱氢酶复合物活性，激活线粒体功能，重编程肿瘤代谢途径，减少乳酸的分泌，诱导肿瘤细胞凋亡；或通过影响基因转录过程中染色质折叠来抑制肿瘤细胞的生长。 PBA含有一个羧基，导致其生物膜通透性较差(P_app0.48×10^-6cm/s，efflux ration1.54)。而其靶点之一PDKs主要位于含有双层膜结构的线粒体中，另外的一个靶点HDACs亚型SIRT3-5也位于线粒体中。PBA因较差的膜通透性而无法有效透过生物膜进入线粒体中作用于PDKs及HDACs，从而导致抗肿瘤活性极弱，IC₅₀为毫摩尔级别(IC₅₀＝8.0mM,A375)。这限制了其进一步在抗肿瘤领域的临床研究和发展。

三苯基膦阳离子(TPP⁺)作为常用的亲脂性线粒体靶向基团可以在线粒体膜电位的驱动下快速积累在线粒体中，并且因为绝大多数肿瘤细胞比正常细胞具有更高的线粒体膜电位，所以TPP⁺对肿瘤细胞具有更好的选择性。Mito- Chlorambucil、Mito-Lonidamine、Mito-Ciprofloxacin等化合物均是通过可断裂的酯键或酰胺键连接活性分子和线粒体靶向的TPP⁺进而将活性分子选择性递送到肿瘤细胞的线粒体中并提高其疗效。因此，采用可断裂的酯键或酰胺键连接PBA 和TPP⁺构建线粒体靶向缀合物Mito-PBA或可改善PBA的生物膜通透性并提高其抗肿瘤活性。

发明内容

1.本发明涉及具有式(TM)的化合物或其药学上可接受的盐。

其中，X为O或-NH；n为2-11；R¹为H时，R²为甲氧基；R²为H时， R¹独立选自以下取代基：氟、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。

2.本发明优选的化合物或者其药学上可接收的盐，其选自：