[发明专利]一种新型的具有抗肿瘤活性三苯基膦前药合成及抗肿瘤活性研究

权利要求书

1.本发明涉及具有式(TM)的化合物或其药学上可接受的盐。

其中，X为O或-NH；n为2-11；R¹为H时，R²为甲氧基；R²为H时，R¹独立选自以下取代基：氟、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。

2.本发明优选的化合物或者其药学上可接收的盐，其选自：

3.本发明的式(TM)的化合物，可以同时抑制丙酮酸脱氢酶激酶和组蛋白去乙酰化酶，可用于但不局限于治疗癌症疾病。

4.本发明提供了一种新型的靶向于丙酮酸脱氢酶激酶的三苯基膦前药的合成方法，具体的合成路线如下：

合成路线1：

反应条件：

a：二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)，二氯甲烷；b：苯丁酸(PBA)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，二氯甲烷；c：三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷；d：EDCI，N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT),三乙胺(TEA)，乙腈。

1)化合物28的合成：将三羟甲基氨基甲烷(Tris,2.00g,16.51mmol)和(Boc)₂O(3.96g,18.16mmol)加到250mL圆底烧瓶中，随后加入DCM(100mL)。在氮气的保护下室温反应12小时。LC-MS监测反应完毕，除去DCM得到固体残渣。粗产物用PE洗涤、抽滤后得到白色粉末状固体化合物28(3.29g,90％)。

2)化合物29的合成：将PBA(2.30g,14.01mmol)、EDCI(2.77g,14.46mmol)和DMAP(15mol％)加到250mL圆底烧瓶中，随后加入DCM(100mL)。在室温下搅拌15分钟后再加入28(1.00g,4.52mmol)。在氮气的保护下室温反应5小时。TLC监测反应完毕，除去DCM得到残液。加去离子水并用EA萃取3次，饱和食盐水洗3次，收集、干燥并浓缩有机相，最后粗产物用硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)进一步纯化得到无色黏稠的液体29(2.74g,92％)。

3)化合物30的合成：将29(317mg,0.48mmol)加到25mL圆底烧瓶中，随后加入DCM(10mL)，搅拌状态下加入TFA(2mL)。在氮气的保护下室温反应2小时。TLC监测反应完毕，饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，DCM萃取3次，饱和食盐水洗3次，收集、干燥并浓缩有机相得到黄色的黏稠液体30(255mg,95％)。

4)化合物37-40和53的合成：TPP+羧酸类似物37-40和53的合成过程类似，下面以化合物37的合成为例，介绍它们通用的合成方法。将9(200mg,0.48mmol)、EDCI(102mg,0.53mmol)和HOAT(72mg,0.53mmol)加到50mL圆底烧瓶中，随后加入MeCN(15mL)，室温搅拌15分钟后再加入30(269mg,0.48mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。在氮气的保护下回流反应12小时。TLC监测反应完毕，除去MeCN得到残液。DCM萃取3次，饱和食盐水洗3次，收集、干燥并浓缩有机相。最后浓缩液用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)进一步纯化得到黄色粘稠液体37(257mg,56％)。

合成路线2：

反应条件：

a：氯化亚砜，吡啶；b：叠氮化钠，水；c：二碳酸二叔丁酯，二氯甲烷；d：10％Pd/C，氢气；e：苯丁酸，EDCI，DMAP，二氯甲烷；f：三氟乙酸(TFA)，二氯甲烷；g：EDCI，N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT),三乙胺(TEA)，乙腈。

1)化合物31的合成：将Tris(10.0g，82.55mmol)加到100mL三口圆底烧瓶中，随后加入吡啶(40mL)。在氮气的保护下，室温缓慢滴加SOCl₂(20mL)。滴加完毕将反应转至油浴，缓慢加热到100℃，此过程中有大量气体生成，随后再加热至140℃反应4小时。LC-MS监测反应完毕，将反应冷却到30-50℃，加入去离子水并在0℃下用饱和碳酸氢钠调节pH＝8。DCM萃取水相3次，饱和食盐水洗3次，收集、干燥并浓缩有机相。最后得到的浓缩液经减压蒸馏(80-90℃收集产物)得到无色液体31(9.32g,64％)。

2)化合物32的合成：将31(5.00g,28.33mmol)和NaN₃(6.08g,93.49mmol)加到250mL圆底烧瓶中，随后加入100mL去离子水。在氮气的保护下，反应液在80℃下反应24小时。TLC监测反应毕，先将反应体系冷却至室温，再用1M氢氧化钠水溶液淬灭反应。EA萃取3次，饱和食盐水洗3次，收集、干燥并浓缩有机相。最后得到黄色液体32(4.89g,88％)。

3)化合物33的合成：将32(4.00g,20.39mmol)加到250mL圆底烧瓶中，随后加入DCM(150mL)和(Boc)2O(5.79g,26.51mmol)。在氮气的保护下室温反应48小时。TLC监测反应毕，除去DCM得到残渣。残渣用PE洗涤、抽滤得到白色粉末状固体化合物33(4.83g,80％)。

4)化合物34的合成：将33(3g,10.12mmol)加到100mL圆底烧瓶中，随后再加入MeOH(50mL)和10％Pd/C(600mg,20％)，置换氢气后室温反应12小时。最后过滤反应液并浓缩滤液得到无色液体34(2.12g,96％)。

5)化合物35的合成：具体合成方法与化合物29的合成类似。

6)化合物36的合成：具体合成方法与化合物30的合成类似。

7)化合物41-52的合成：具体合成方法与化合物37的合成类似。