[发明专利]一类噻二唑母核类化合物的制备与应用

说明书

本发明涉及有机化学药物合成技术领域，尤其涉及一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，包括如下制备方法：利用噻二唑类化合物与胺类化合物通过亲核取代得到中间体，将中间体与取代硼酸类化合物通过Suzuki偶联反应即可得到目标化合物。借此，本发明对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4‑11、NCI‑358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及有机化学药物合成技术领域，尤其涉及一类噻二唑母核类化合物的制备与应用。

背景技术

世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)最新报告显示，全世界罹患恶性肿瘤的人数在迅速增长，2020年一年就新增1930万病例，死亡人数高达1000万。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程。传统的放、化疗方法并不能降低死亡率，延续患者生存时间，而分子靶向治疗将小分子药物定位于肿瘤细胞的靶分子，特异性阻碍肿瘤细胞恶性生物学活动，具有显著的优势和良好的前景。研究发现肿瘤细胞恶性生物学活动与酪氨酸磷酸酶SHP2(简称SHP2)激活突变密切相关。

SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的重要成员之一，参与了发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。大量的临床和基础研究显示，在努南(Noonan)综合征、黑色素瘤、白血病和实体瘤等多种疾病中存在SHP2的激活突变或高表达。SHP2属于由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，它的结构由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)、一个PTP催化活性区域和一个具有至少两个磷酸化位点的C-末端尾部组成。SHP2广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。

目前，虽然SHP2作为抗肿瘤靶点已被广泛报道，但是目前并没有SHP2抑制剂小分子药物上市；而且报道的SHP2抑制剂多带有磺酸、磷酸、羧酸等，在生理条件下以负离子形式存在的极性基团，导致膜通透性差，最终出现生物利用度差的现象。

如何才能对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果，成为一个需要突破的技术问题。

综上可知，现有技术在实际使用上显然存在不便与缺陷，所以有必要加以改进。

发明内容

针对上述的缺陷，本发明的目的在于提供一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，其对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2有较好的抑制作用，可以抑制MV4-11、NCI-358等癌细胞的增殖，具有良好的抗肿瘤效果。

为了实现上述目的，本发明提供一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，所述一类噻二唑母核类化合物的结构通式如下所示：

根据本发明的一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，所述X、Y为硫原子或氮原子；所述NR₁R₂为4-氨基哌啶或哌嗪或4-氨甲基哌啶或4-甲基-4-氨基哌啶或4-甲基-4-氨甲基哌啶；R₃为取代基团。

根据本发明的一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，所述取代基团为氢原子或甲氧基或乙氧基或甲基或氟或氯或溴或硝基。

根据本发明的一类噻二唑母核类化合物的制备与应用，包括如下步骤：

A、将噻二唑类化合物与胺类化合物通过亲核取代，得到中间体；

B、将所述中间体与取代硼酸类化合物进行Suzuki偶联反应，得到目标化合物。