[发明专利]一种冬凌草甲素衍生物及其制备方法和医用用途

说明书

本发明提供一种冬凌草甲素衍生物，是一种类新的化合物；本发明还提供了冬凌草甲素类化合物的制备方法及医用用途，该方法具有原料来源丰富，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。所制备的新型冬凌草甲素衍生物，具有和冬凌草甲素相类似的作用。在LPS和ATP诱导THP‑M细胞的体外抗炎实验测试中表明：本发明的冬凌草甲素衍生物可显著抑制炎症因子IL‑1β的产生，其活性优于冬凌草甲素和阳性药CY‑09，表现出了较好的抗炎作用，可应用于治疗与NLRP3相关疾病的抗炎药物制备。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，尤其涉及冬凌草甲素，具体的涉及冬凌草甲素衍生物及制备方法，同时公开了其医用用途。

背景技术

冬凌草甲素，是一种从冬凌草(Rabdosia rubescens(Hemsl.)Hara)中分离得到的贝壳杉烷型四环二萜类化合物。冬凌草甲素(Oridonin，结构式如式I所示，以下简称Ori)，化学名为(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11bS,14R)-1,5,6,14-四羟基-4,4-二甲基-8-亚甲基十氢-6,11b-(环氧甲桥)-6a,9-甲环庚[a]萘-7(8H)-酮，分子式：C₂₀H₂₈O₆，分子量364.44。

已有冬凌草甲素的体内外抗炎实验表明：冬凌草甲素能够通过碳碳靶向NLRP3，从而影响NLRP3-NEK7相互作用，从而抑制抑制炎症因子IL-1β的产生。体内活性研究发现对于NLRP3相关疾病，如腹膜炎、关节炎以及2型糖尿病有良好的治疗效果。(参考文献：He H,Jiang H,Yun C,et al.Oridonin is a covalent NLRP3 inhibitor with strong anti-inflammasome activity[J].Nature Communications,2018,9(1):2550-2562)。

另有文献报道[Yang H,Lv H,Li H,et al.Oridonin protects LPS-inducedacute lung injury by modulating Nrf2-mediated oxidative stress and Nrf2-independent NLRP3 and NF-κB pathways[J].Cell Communication and Signaling,2019,17(1):62-77.]冬凌草甲素通过抑制Nrf2介导的氧化应激以及NLRP3和NF-κB信号通路发挥抗炎作用，并在LPS诱导的急性肺损伤模型中，冬凌草甲素缓解LPS诱导的组织病理学变化，抑制小鼠肺部组织中MPO和的MDA，同时增加GSH和OSD的产生，因此对急性肺损伤有重要的治疗作用。

可见冬凌草甲素和冬凌草甲素衍生物是新药硏发的热点，在治疗与NLRP3相关疾病药物研发中极具潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种冬凌草甲素衍生物，为一类新的冬凌草甲素衍生物化合物，本发明还进一步提供了冬凌草甲素衍生物的制备方法。

本发明的另一目的是提供该类化合物在治疗与NLRP3相关疾病中的应用。

本发明公开的一种冬凌草甲素衍生物，具有式II所示结构：

当R¹＝H，R²为以下基团：

(A)芳烃：苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、4-甲氧苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、苄基、苯乙基；

(B)烷烃：乙基、丙基、异丙基、庚基、己基、环己基、烯丙基、3-氯丙基；