[发明专利]一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：上述化合物极大地改善了对PRMTs制活性，能够用于治疗或预防与PRMTs蛋白调节异常有关的哺乳动物疾病。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用。

背景技术

蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)家族参与的精氨酸甲基化是一种在细胞核和细胞质广泛存在的翻译后修饰方式，其以S-腺苷-甲硫氨酸为甲基供体，甲基化修饰蛋白精氨酸侧链的氮原子，生成S-腺苷同型半胱氨酸和甲基精氨酸。PRMTs的底物是富含甘氨酸和精氨酸结构域的蛋白质。PRMTs家族包含9种PRMT。根据催化反应类型不同，可将PRMT分为Ⅰ型(PRMT1\PRMT2\PRMT3\PRMT4\PRMT6\PRMT8)、Ⅱ型(PRMT5\PRMT9)和Ⅲ型(PRMT7)。Ⅰ型PRMT负责非对称性双甲基化精氨酸(ADMA)、Ⅱ型PRMT负责对称性双甲基化精氨酸(SDMA)、Ⅲ型PRMT负责单甲基化精氨酸(MMA)。

目前已有多篇文献证实Ⅰ型PRMT的表达异常与多种疾病的发生发展密切相关。如PRMT1被发现在白血病、肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、头颈部肿瘤等癌症中发挥致癌功能。在恶性胶质瘤中，发现PRMT2在蛋白水平上高表达，并且与不良预后密切相关。在70％的急性髓性白血病(AML)病人中，都可观察到PRMT4的表达有至少两倍的升高。PRMT6被发现在52.6％的胃癌细胞中高表达，并且其表达量与其底物的修饰水平呈显著正相关。同时，由于Ⅰ型PRMT主要负责催化精氨酸不对称二甲基化，体内不对称二甲基化水平的改变与心血管疾病、糖尿病、肾功能衰竭、哮喘和慢性非阻塞疾病有着密不可分的关系。因此，可以说Ⅰ型PRMT的异常表达与多种疾病的发生发展相关。

目前为止，已有的靶向PRMTs的多为甲基供体SAM类似物，但因SAM同时是体内其他甲基转移酶的甲基供体，因此这类抑制剂缺乏选择性，存在严重的脱靶问题。

发明内容

发明要解决的问题

为了解决上述问题，本发明提供了一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的化合物及其应用，该化合物对PRMTs的抑制活性得到了较大改善。

用于解决问题的方案

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种技术方案：

一种具有Ⅰ型PRMT抑制活性的式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐：

其中，环A选自C_3-10环烷基；

X选自NH、O、S、C＝O、C＝S、-S(O)-、O＝S＝O、S-S、-C＝NH-、-(C＝O)-NH-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-S-、-(C＝S)-NH-、-(C＝S)-O-或-(C＝S)-S-；

Y选自CH₂；

R₁选自H、卤素、取代或未取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氨基、C_1-6烷氧基亚甲基、C_1-6烷硫基亚甲基、C_6-10芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环基，所述取代是被一个或多个Q1所取代；