[发明专利]一种盐酸替罗酰胺的生产工艺

说明书

本申请涉及有机合成的技术领域，具体公开了一种盐酸替罗酰胺的生产工艺，包括以下步骤：利用络氨酸、苯甲酰氯制得O,N‑二苯甲酰‑酪氨酸；利用O,N‑二苯甲酰‑酪氨酸、二正丙胺制得N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺，利用碾压装置对N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺进行碾压；在复合催化剂的作用下，利用N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺、2‑二乙氨基氯乙烷盐酸盐制得产品盐酸替罗酰胺。本申请中先利用碾压装置对N‑苯甲酰基‑酪氨酰二正丙胺进行碾压，再利用复合催化剂进行催化，提高了制得盐酸替罗酰胺的纯度。

技术领域

本申请涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种盐酸替罗酰胺的生产工艺。

背景技术

盐酸替罗酰胺是一类用于治疗急性痉挛性疼痛、肝胆绞痛、腹部绞痛、输尿管绞痛、腹部痉挛的药物。目前合成盐酸替罗酰胺的方法为：以酪氨酸、苯甲酰氯为原料在碱水溶液中反应，丙酮水中结晶得到O,N-二苯甲酰-酪氨酸；O,N-二苯甲酰-酪氨酸、三乙胺、氯甲酸乙酯和异丙胺在乙酸乙酯中合成O,N-二苯甲酰-酪氨酸-二异丙胺；乙酸乙酯萃取浓缩后在醇中碱性条件下脱掉氧上的苯甲酰基，醇水中制得N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺；N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺和2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，在甲苯溶液中，加入甲醇钠，进行反应，处理后，粗品在丙酮中通入盐酸气得到盐酸替罗酰胺。上述合成步骤合成出的盐酸替罗酰胺的纯度较低，且成本较高。

发明内容

为了提高制得盐酸替罗酰胺的纯度，本申请提供一种盐酸替罗酰胺的生产工艺。

本申请提供的一种盐酸替罗酰胺的生产工艺采用如下的技术方案：

一种盐酸替罗酰胺的生产工艺，包括以下步骤：

将络氨酸、苯甲酰氯混合均匀，滴加甲醇、浓盐酸，搅拌，离心，干燥，得到O,N-二苯甲酰-酪氨酸；

向甲苯中加入O,N-二苯甲酰-酪氨酸、二正丙胺，升温至回流分水，依次加入盐酸、盐水，搅拌分层，去除水层，将有机层减压蒸馏，得到固体a，将固体a溶解，搅拌，离心，得到固体b，洗涤，干燥，得到N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺，利用碾压装置对N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺进行碾压；

向无机碱水中加入复合催化剂，再加入N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺、2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐，搅拌，加入乙酸乙酯，收集有机相，用盐酸洗涤有机相，搅拌，离心，得到固体c，对固体c进行洗涤，干燥，得到产品盐酸替罗酰胺；其中所述复合催化剂包括甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯和四己内酰胺二铑组成的混合物。

通过采用上述技术方案，本申请中利用碾压装置对制得的N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺进行碾压，方便N-苯甲酰基-酪氨酰二正丙胺与2-二乙氨基氯乙烷盐酸盐充分反应，且利用甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯和四己内酰胺二铑组成的复合催化剂，提高了反应的速率，因此减少了副产物的产生，从而提高了制得盐酸替罗酰胺的纯度。

在一个具体的可实施方案中，所述复合催化剂中甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯和四己内酰胺二铑的重量比为1：(0.6-1.0)。

通过采用上述技术方案，本申请中进一步优化复合催化剂中甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯和四己内酰胺二铑的配比，从而提高了催化剂的催化性能。

在一个具体的可实施方案中，所述络氨酸和所述苯甲酰氯的重量比为1：(1.2-1.6)。

通过采用上述技术方案，本申请中进一步限定络氨酸和苯甲酰氯的配比，提高了制得O,N-二苯甲酰-酪氨酸的纯度，从而提高了盐酸替罗酰胺的纯度。