[发明专利]制备取代的烟酰胺的方法

说明书

本申请涉及一种用于制备式(1)的取代的烟酰胺的方法，包括以下步骤：步骤1）：以式(I)的1，4‑二氯酞嗪、式(II)的化合物和式(IV)的化合物为起始原料进行反应，一锅法得到式(V)的化合物；步骤2）：式(V)的化合物发生皂化反应得到式(VI)的化合物；步骤3）：将式(VI)的化合物与异丙胺在缩合剂的存在下反应得到式（1）的N‑异丙基‑6‑(((3‑(5‑(甲氧基甲基)异噁唑‑3‑基)‑[1,2,4]三唑[3,4‑a]酞嗪‑6‑基)氧)甲基)烟酰胺。

技术领域

本发明涉及N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺合成工艺。

背景技术

N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺是α5-GABAA 受体的拮抗剂，并且描述于中国专利申请CN2019101857359中。

α5-GABAA 受体的拮抗剂近期鉴定为可用于治疗疼痛，特别是神经性病理疼痛（WO），并且N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺鉴定为候选药物，其结构如式(1)所示：

现有技术中用于制备N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法产率低且步骤繁琐。因此，本领域中需要一种高产率、步骤简便的用于制备式(1)的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法。

发明内容

本发明提供一种用于制备式(1)的N-异丙基-6-(((3-(5-(甲氧基甲基)异噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑[3,4-a]酞嗪-6-基)氧)甲基)烟酰胺的方法，该方法具有步骤简便、生产效率高、条件温和、后处理简单和/或收率高等优点。所述方法包括以下步骤：

步骤1）：以式(I)的1，4-二氯酞嗪、式(II)的5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-羰基酰肼和式(IV)的6-（羟甲基）烟酸甲酯为起始原料，在质子或非质子溶剂中，在碱的存在下反应得到式(V)的6-（（（（3-（5-（甲氧基甲基）异噁唑-3-基）-[1,2,4]三唑并[3,4-a]呔嗪-6-基）氧基）甲基烟酸甲酯；

优选地，在步骤1）中，反应温度为10~150℃，优选为30~90 ℃，更优选为40~80℃，最优选为50~60℃；

优选地，在步骤1）中，反应时间为1~72小时，优选的是3~48小时；

优选地，在步骤1）中，所述质子或非质子溶剂为：乙酸乙酯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或其组合。

优选地，在步骤1）中，所述碱为无机碱或有机碱。优选地，所述碱为无机碱，优选地，所述无机碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属乙酸盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属磷酸盐、碱土金属乙酸盐、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合；更优选地，所述无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、乙酸铵或其组合；或者所述有机碱为含氮类有机碱化合物，例如三乙胺、吡啶。