[发明专利]一种艾多沙班片的制备方法

说明书

一种艾多沙班片的制备方法，它涉及医药技术领域，本发明要解决目前甲苯磺酸艾多沙班片工艺步骤复杂，生产效率低、产品质量一致差的问题。本发明采用连续制粒的双螺杆挤出技术，工艺步骤简单，提高生产效率，节省人力、物料和占地面积，产品质量一致性好等优点，为连续化生产提供研究基础。制得的产品可压性好，溶出曲线与市售的药物组合物Lixiana的溶出曲线一致。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及是一种艾多沙班片的制备方法。

背景技术

甲苯磺酸艾多沙班是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂，于2011年4月首次在日本上市，2015年1月8日经美国FDA批准上市，2018年12月在中国上市。用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N，-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，CAS No.912273-65-5，分子式C₂₄H₃₀C_lN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O，分子量738.27。其化学结构式为：

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，遇光不稳定，在乙酸乙酯中易溶，丙酮中溶解，甲醇、乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点：175-179℃。

甲苯磺酸艾多沙班是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂，于2011年4月首次在日本上市，2015年1月8日经美国FDA批准上市，2018年12月在中国上市。用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N，-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，CAS No.912273-65-5，分子式C₂₄H₃₀C_lN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O，分子量738.27。其化学结构式为：

本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，遇光不稳定，在乙酸乙酯中易溶，丙酮中溶解，甲醇、乙醇中略溶，在水中几乎不溶。熔点：175-179℃。

由于甲苯磺酸艾多沙班在水中几乎不溶，且原料占片重的比例约为20％，占比较低，因此通过湿法制粒，利用粘合剂的水溶性，形成架桥作用，促进溶出，且将原料在片剂中均匀分布，是研究的重点。

针对水溶性差的问题，CN108743554B公开了一种甲苯磺酸艾多沙班片及其制备方法，通过将甲苯磺酸艾多沙班、高分子载体和表面活性剂溶解在溶剂中，喷雾干燥制得固体分散体，提高药物溶出速率和溶解度，缺点是需采用有机溶剂，制备方法复杂。

CN107405342B公开了一种含有甲苯磺酸艾多沙班片的药物组合物，组合物包括活性成分和两种或两种以上的纤维素衍生物，其中纤维素衍生物的作用相同，增加了辅料成本。

CN102791271B公开了一种抗凝剂的溶出改善方法，采用流化床制粒，通过严格控制制粒过程中颗粒间的最大含水量小于10％，达到溶出良好的目的，但是该专利的制备方法涉及的工艺参数多，且需严格控制，工艺放大较困难。

CN112741812A公开了一种艾多沙班固体药物组合物及其制备方法，将原辅料混合均匀后，采用流化床制粒，为传统的制备工艺，采用两种设备分别进行混合与制粒，工艺步骤较为繁琐。