[发明专利]一种布立西坦的制备方法

说明书

本发明公开了一种布立西坦的制备方法。本发明提供了一种布立西坦I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物III与S‑2氨基丁酰胺进行缩合反应、然后再在碱性条件下进行亲核取代反应，得到布立西坦I。本发明的制备方法采用一锅法反应步骤短、不采用重金属、反应总收率高、后处理步骤简单、操作简单安全、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。

本申请要求享有2022年3月29日向中国国家知识产权局提交的申请号为202210316462.9，名称为“一种布立西坦的制备方法”的发明专利申请的优先权。该申请的全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种布立西坦的制备方法。

背景技术

癫痫是神经系统的常见病，在人群中的发病率为0.6％～1.1％，其中60％～70％的患者在服用抗痫药物时仍会发作，导致一部分患者自行停止药物治疗。目前我国有约600万以上的癫痫患者，每年新发癫痫患者65万～70万，大约25％为难治性癫痫。虽然目前癫痫的诊疗取得了很大的进展，但难治性癫痫患者的数量却在日益增多。广义难治性癫痫是指使用目前的抗癫痫药物(AEDs)规范治疗，不能终止其发作或已被临床证实是难治的癫痫及癫痫综合征。

布立西坦I是西坦类衍生物，具有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合而发挥抗癫痫作用。比利时制药巨头优时比(UCB)公布的癫痫药物布立西坦一项为期12周的III期研究的数据表明，布立西坦可显著降低部分性发作频率并改善反应率。研究中布立西坦耐受性与既往研究一致。优时比于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布立西坦的新药申请和上市许可申请并已经获批，布立西坦成为UCB旗帜性癫痫专营权中的第3个上市产品，该公司正在开展后期研究，寻求批准该药用于儿科患者，同时作为成人患者的单药疗法。布立西坦的主要不良事件的发生率与安慰剂组的发生率相似，均为轻度至中度的疲劳、头痛、鼻咽炎、恶心、嗜睡和头晕。无患者因不良事件而中断治疗。结果表明布立西坦片在辅助治疗年龄为16～65岁的难治性癫痫部分性发作患者中是有效的且耐受性良好。总体而言，布立西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。

布立西坦I可以由多种方式制备得到，如文献Journal of Medical Chemistry,2004,47(3),530-549和专利文献WO2005028435、WO2007031263、WO2007065634等，通常合成路线为五到十多步，但是最后均需要进行手性高压液相制备柱拆分，收率低、损失大、成本高、无法大规模生产。

国外相关专利报道不多，US 6784197和US 7629474报道的合成路线如下：

但是，此路线需要使用金属钯作为催化剂进行加氢还原，对生产设备要求高，且是最后一步使用重金属，易导致成品的重金属残留，且在最后需要高效液相手性分离，收率不足20％，不利工业化生产。

专利US 8957226、US 8338621和CN101263113B公开了一条布立西坦的制备路线。该路线以2-己烯酸乙酯为起始物料，经迈克加成得到3-硝基甲基己酸乙酯，经氢化关环得到消旋的4-正丙基吡咯烷酮，经手性制备色谱分离得到光学纯的(R)-4-正丙基吡咯烷酮，后再与2-溴丁酸甲酯反应得到(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酸甲酯，再经氨解得到部分消旋化的布立西坦，最终也通过制备色谱分离得到高纯度的布立西坦。反应路线如下：

此路线使用重金属镍，且在合成中没有构建手性中心，需要手性柱进行色谱制备，路线需要拆分收率仅10％左右，生产成本极高，不适合工业化大生产。

Kenda等(Journal of Medicinal Chemistry,2004,47,530)报道了如下合成路线：