[发明专利]一种布立西坦的制备方法

权利要求书

1.一种布立西坦I的制备方法，其特征在于包括以下步骤：有机溶剂中，将化合物III与S-2氨基丁酰胺进行缩合反应，然后再在碱性条件下进行亲核取代反应，得到布立西坦I即可；

2.如权利要求1所述的布立西坦I的制备方法，其特征在于：

所述的布立西坦I的制备方法在无水条件下进行；

和/或，

所述的布立西坦I的制备方法在惰性气体保护下进行；

和/或，

所述的布立西坦I的制备方法，一锅法进行不用分离提纯中间体II直接制备布立西坦I。

3.如权利要求2所述的布立西坦I的制备方法，其特征在于：

所述的无水条件通过控溶剂水分实现；

和/或，

所述的惰性气体为氮气和/或氩气。

4.如权利要求1所述的布立西坦I的制备方法，其特征在于：

所述的S-2-氨基丁酰胺以游离碱的形式使用或者以其盐的形式使用；

和/或，

所述的有机溶剂为醚类溶剂；

和/或，

所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为1ml/g～100ml/g；

和/或，

所述的S-2-氨基丁酰胺与所述的化合物III的摩尔比值为1.0～4.0；

和/或，

所述的缩合反应的温度为-35℃～25℃；

和/或，

所述的缩合反应的时间为0.5小时～5小时；

和/或，

所述的缩合反应结束后，不进行化合物II分离提纯直接进行亲核取代反应，制备得到布立西坦I。

5.如权利要求4所述的布立西坦I的制备方法，其特征在于：

S-2-氨基丁酰胺盐的形式为S-2-氨基丁酰胺盐酸盐；

和/或，

所述的醚类溶剂为四氢呋喃；

和/或，

所述的有机溶剂与所述的化合物III的体积质量比值为5ml/g～20ml/g；

和/或，

所述的S-2-氨基丁酰胺与所述的化合物III的摩尔比值为2.0～3.0；

和/或，

所述的缩合反应的温度为-20℃～10℃；

和/或，

所述的缩合反应的时间为0.5小时～2小时。

6.如权利要求1所述的布立西坦I的制备方法，其特征在于：

所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠和氢氧化锂中的一种或多种；

和/或，

所述的碱与所述的化合物III的摩尔比值为1.0～5.0；

和/或，

所述的亲核取代反应的温度为-35℃～25℃；

和/或，

所述的亲核取代反应的时间为0.5小时～5小时；

和/或，

所述的布立西坦的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂形成的溶液加入到S-2-氨基丁酰胺与有机溶剂形成的混合物中，进行缩合反应；然后，再加入碱与有机溶剂形成的混合物，进行亲核取代反应，得到所述的布立西坦I即可；

和/或，

所述的布立西坦的制备方法包括以下后处理步骤：反应结束后，过滤、除去溶剂得到布立西坦I的粗品。

7.如权利要求6所述的布立西坦I的制备方法，其特征在于：

所述的碱与所述的化合物III的摩尔比值为2.0～3.5；

和/或，

所述的亲核取代反应的温度为-20℃～10℃；

和/或，

所述的亲核取代反应的时间为0.5小时～2小时；

和/或，

所述的加入的方式为滴加，所述的滴加的速度以体系温度不超过30℃为准；

和/或，

所述的重结晶包括以下步骤：将布立西坦I粗品与溶剂形成的溶液与活性炭混合搅拌，然后热滤，降温析晶，得到纯化后的布立西坦I即可；

和/或，

所述的重结晶采用的溶剂为极性非质子有机溶剂，或，极性非质子有机溶剂与脂肪醇类溶剂的混合溶剂；

和/或，

所述的打浆采用的溶剂为醚类溶剂。