[发明专利]一种阳离子脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种阳离子脂质体及其制备方法，属于有机合成技术领域。包括化合物(I)及其药学上可接收的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物；其中，R1选自胆固醇的母体结构、植物甾醇的母体结构或生育酚及其异构体的母体结构；n1为碳原子数为2‑8的碳链，n2为碳原子数为2‑8的碳链，n3为碳原子数为2‑15的碳链，n4为碳原子数为2‑5的碳链。该阳离子脂质体可作为阳离子表面活性剂，推测其可制备脂质体载体。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种阳离子脂质体及其制备方法。

背景技术

基因治疗技术是现代生物医药领域研究的热点，核酸药物自身的结构致使其极为不稳定，易降解，自身携带负电荷，难以穿过细胞膜进入细胞进行递送，需要借助载体将其修饰封装起来递送至靶细胞。脂质纳米颗粒(LNP)是目前主流的递送载体方式。LNP通常由四种化合物组成，即阳离子脂质体、中性脂质、甾醇和两亲性脂质。其中，阳离子脂质体的选择对LNP 的影响最大，他可以影响核酸药物的包封率、在体内的传送效率以及细胞毒性等。脂质体由于其比较容易被抗原呈递细胞吸收，因此常用于疫苗。目前，国际三大mRNA疫苗企业的新冠疫苗均采用了LNP递送技术。在包裹核酸的脂质纳米粒配方中，起关键作用的是可电离脂质，其pKa值在6.3-6.5之间，这个特性让它在血清的环境中表面电荷基本为中性，有利于细胞将带有核酸片段的脂质纳米粒整个吞进细胞内，形成胞内体(endosome)。一旦进入细胞后，胞内体的酸性环境使电离脂质的头部质子化并带正电荷，从而与胞内体的内膜融合，释放目标核酸到细胞中发挥作用。正是得益于前期关于mRNA的优化和脂质纳米粒的大量基础研究和测试，使得针对Covid-19新型冠状病毒的mRNA疫苗开发，从病毒序列到成功上市只用了短短一年不到的时间。这在从前是无法想象和实现的。

有鉴于此，开发一种可作为阳离子脂质的新型化合物将具有重要的意义。

发明内容

一方面，本发明提供了一种阳离子脂质体，包括化合物(I)及其药学上可接收的盐、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物等，化合物(I)的结构式如下：

其中，R1选自胆固醇的母体结构、植物甾醇的母体结构或生育酚及其异构体的母体结构等；植物甾醇可以选自菜油甾醇(Campesterol)、菜籽甾醇(brassicasterol)、豆甾醇 (Stigmasterol)或beta-谷甾醇(beta-sitosterol)等。其中，本发明所说的母体结构为相应的醇去掉羟基后的基团。其中，n1为碳原子数为2-8的碳链，n2为碳原子数为2-8的碳链，n3为碳原子数为2-15的碳链，n4为碳原子数为2-5的碳链。

优选地，R1为胆固醇的母体结构，化合物(I)的结构式如(II)所示：

优选地，R1为生育酚的母体结构，化合物(I)的结构式如(III)所示：

更优选地，R1为胆固醇的母体结构或生育酚的母体结构，n1、n2、n3和n4的碳原子总数为27个，n4的碳原子数为2，n3的碳原子数大于等于8(具体为9或11)，n2的碳原子数大于等于4(具体为8或6)，n1的碳原子数为8。

具体地，R1为胆固醇的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为6的碳链， n3为碳原子数为11的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅳ)所示：

具体地，R1为胆固醇的母体结构，n1为碳原子数为8的碳链，n2为碳原子数为8的碳链， n3为碳原子数为9的碳链，n4为碳原子数为2的碳链；化合物(I)的结构式如(Ⅴ)所示：